诱导化疗后的III-IVA,期鼻咽癌患者同期化疗最适奈达铂总量的研究

王晓莉，丁 婷，蒋美萍，朱奎璇，杨宏伟

（云南省肿瘤医院放射治疗科，云南 昆明 650118）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）起源于鼻咽上皮组织，是一种侵袭性恶性肿瘤，种族和地理分布极不平衡，在我国南部及周边地区发病率较其他地方高[1]。由于鼻咽癌的放射敏感性和解剖位置的特殊性，放射治疗仍是目前鼻咽癌患者最主要的治疗方式[2]，但不联合化疗的单纯放射治疗对局部晚期鼻咽癌患者来说显然效果不佳，有研究显示接受不联合同期化疗的单纯放射治疗的局部晚期鼻咽癌患者5 a 生存率约为50%～60%，远处转移和局部复发是此类患者治疗不成功的主要原因[3]。

既往研究表明，诱导化疗（induction chemotherapy，IC）在降低远处转移风险和改善临床结局方面发挥重要作用[4]，近年来，几个重要的大型多中心II-III 期随机对照试验（phase II-III random control trials，RCT）的临床数据表明[4-5]，同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）之前加入诱导化疗可以极大地提高局部晚期鼻咽癌患者的临床生存率。

基于顺铂的同步放化疗目前被认为是晚期鼻咽癌患者的标准治疗方案，放疗期间顺铂累积剂量（cumulative cisplatin dose，CCD）是影响生存益处的一个重要因素，Guo 等[6]2015 年就有研究比较了接受不同CCD 和调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）的患者的长期生存结果。Ang 等[7]的研究表明200 mg/m2的CCD 足以产生有益的抗肿瘤作用。Peng 等[8]也证实CCD ＞240 mg/m2对T4 的鼻咽癌患者并没有改善预后，由此推论200 mg/m2CCD 对于此类患者可能是足够的。此外，Loong 等[9]发现，200 mg/m2CCD 对II-III 期鼻咽癌患者有预后价值，但对高危患者无效。

中山肿瘤防治中心的麦海强教授团队[10]2018年发表了1 篇来自4 个中心的II-IVB 期鼻咽癌患者奈达铂对比顺铂同期放化疗疗效对比的文章，得到2 组生存率的差异均无统计学意义，得到奈达铂组非劣效于顺铂组的结果，还发现总不良事件（adverse events，AEs）发生率：顺铂组 ＞ 奈达铂组（胃肠道反应、电解质失衡、体重下降、听力下降、肾毒性，除外血小板减少）。吴鹏[11]等2019年在肿瘤学杂志上发表了奈达铂与顺铂分别联合调强放疗治疗局部晚期鼻咽癌随机对照试验的Meta 分析，2 组患者在短期疗效上无统计学差异，在总客观缓解率（objective response rate，ORR）和长期疗效上奈达铂组略显优势，而总不良事件发生率的结果与麦海强教授团队一致。总体来说，奈达铂与顺铂疗效相当，甚至在大量研究的Meta分析中可以看到，奈达铂的长期疗效具有优势趋势，奈达铂毒副作用显著低于顺铂，耐受性佳。邓等[12]的研究也得出相似结论。

然而在奈达铂普遍运用于头颈部肿瘤特别是局部晚期鼻咽癌患者的同期化疗的今天，却没有关于奈达铂在鼻咽癌患者的同步化疗中的最适累积总量（cumulative nedaplatin dose，CND）方面的研究，更没有探索在鼻咽癌患者IC 后的CND 与临床结果之间的关系。故在本研究中，笔者回顾性研究诱导化疗后的III-IVA 期鼻咽癌患者同期化疗最适奈达铂总量。

1.1 研究对象

回顾性分析2013 年至2018 年至昆明医科大学第三附属医院首诊经病理组织学确诊为鼻咽癌患者共2 279 例，得到放射治疗期间接受同期奈达铂化疗的III-IV 期鼻咽癌患者162 例，其中符合纳入排除标准患者109 例。109 例患者病理类型包括低分化鳞癌、未分化癌。同期使用奈达铂不同CND 的患者基线特征，见表1。根据CND四分位数将109 例患者分为低（≤120 mg/m2）、中（121～200 mg/m2）、高剂量（＞ 200 mg/m2）3 个组别，3 组患者在年龄、T 分期、N 分期、总分期、病理类型、诱导化疗方案等之间，差异无统计学意义（P＞ 0.05），3 组患者的临床基线特征一致，可比性强。

表1 奈达铂组不同CND 患者基线特征[n（%）]Tab.1 Baseline characteristics of different CND patients in the nedaplatin group [n（%）]

本研究经昆明医科大学云南省肿瘤医院伦理委员会批准，部分受试者免除签署（伦理编号：KYLX2022058）。

1.2 入组标准

（1）经病理组织学确诊的初治鼻咽癌患者；
（2）根据AJCC 第8 版分期为III-IVA 期；
（3）年龄18～80 岁，（karnofsky’s performance score）KPS评分≥80；
（4）均接受一线诱导化疗2～4 周期及调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）；
（5）患者脑、肝、肾、肺功能，血象和心电图在正常范围内；
（6）临床病例资料完整。

1.3 排除标准

（1）初诊经影像学证实有远处转移患者；
（2）病理类型为非鳞状细胞癌的患者；
（3）诊断明确后未继续治疗的患者；
（4）合并脑部或其它全身严重并发症的患者；
（5）孕妇和哺乳期妇女;（6）合并其它恶性肿瘤或严重内外科疾病预计生存期≤2 a 的患者。

1.4 治疗方案

1.4.1 化疗方案诱导化疗方案：纳入研究患者均接受了基于铂类的化疗方案，每3 周给药1 次。诱导化疗方案包括TP 方案（多西他赛75 mg/m2，顺铂 75 mg/m2）、TPF 方案（多西他赛60 mg/m2，顺铂60 mg/m2，5-氟尿嘧啶每天600 mg/m2微量泵入，持续静脉滴入120 h）、GP 方案（吉西他滨1 000 mg/m2·d1、d8，顺铂 80 mg/m2）。

同期化疗方案：奈达铂的单次用量以体表面积计算：奈达铂单药（30～40 mg/m2·d1），在患者放疗期间每周给药1 次；
奈达铂的累积总量（CND）为放疗开始至结束的奈达铂用量总合。

1.5 放射治疗方案：IMRT

处方剂量，（1）PGTVnx/p：68～70.4 Gy/30～33 F；
（2）PGTVnd：66～70.4 Gy/30～33 F；
（3）PCTV1：60～62 Gy/30～33 F；
（4）PCTV2：54～56 Gy/30～33 F。

1.6 近期疗效观察指标

在诱导化疗结束后对患者进行详细的全身体格检查，同时复查鼻咽镜、鼻咽部及颈部增强CT 或 MRI 等，评价近期疗效。近期疗效根据RECIST 实体瘤疗效反应评价标准1.1 进行客观评判，本研究将CR/PR（完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）作为对诱导化疗有效反应，SD/PD（病情稳定（stable disease，SD）、病情进展（progression disease，PD）作为无效反应。

1.7 随访与评估

无进展生存期（progression-free survival，PFS）为主要观察终点，定义为从鼻咽癌诊断明确第一天到疾病进展或因任何原因死亡的时间；
总生存期（overall survival，OS）为次要观察终点，定义为诊断明确第1 天至任何原因死亡之日的时间。所有患者均随访至2021 年12 月31 日。

1.8 统计学处理

使用SPSS26.0 软件包进行统计分析。用于分类的人口统计学和临床特征采用描述性统计分析；
分类变量采用卡方检验进行比较；
组间比较采用非参数秩和检验；
单因素分析采用Log-rank 检验，多因素分析使用Cox 比例风险回归模型，以危险比（hazard ratio，HR）评估危险假设；
用Kapla-Meier 生存曲线分析PFS 和OS。检验水准α=0.05，以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2.1 临床预后相关因素分析

同期奈达铂化疗组共109 例，奈达铂累积总量（CND）的中位数及四分位区间为160 mg/m2（IQR：120～200 mg/m2），按CND 四分位数将患者分别分为≤120 mg/m2（低剂量组）、121～200 mg/m2（中剂量组）、＞ 200 mg/m2（高剂量组）。

2.1.1 奈达铂组不同CND 分组对III-IVA 期鼻咽癌患者的生存影响奈达铂组109 例患者中，至随访之日共计27 例死亡，其中CND 低剂量组的患者死亡8 例，中剂量组死亡13 例，高剂量组的患者中有6 例死亡，3 组累积OS 率分别为77.1%、78.3%、57.1%（χ2=1.609，P=0.447）；
3 a 内低、中、高剂量组死亡患者分别为5 例，11 例，2 例，3 组3aOS 率分别为85.7%、81.7%、85.7%（χ2=0.314，P=0.855）；
至随访之日共计41 例患者出现疾病进展，3 组进展的患者分别为10 例，22 例，9 例，累积PFS 率为71.4%、3.3%、35.7%（χ2=3.920，P=0.141）；
3 a 内出现进展患者分别为低剂量组9 例，中剂量组14 例，高剂量组6 例，3aPFS 率为74.3%、6.7%、57.1%（χ2=2.903，P=0.234）；
低、中剂量组患者的OS、PFS、3aPFS 率均稍优于高剂量组，但差异均无统计学意义（P＞0.05），见图1。

图1 奈达铂组不同CND 的Kaplan-Meier 生存曲线Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves of different CND in the nedaplatin group

2.1.2 奈达铂组IC 后不同反应（CR/PR&SD/PD）的生存分析奈达铂组共纳入患者109 例，其中IC 后达到有效反应（CR/PR）的有57 例，无效反应（SD/PD）52 例，2 组的累积OS、3a OS、累积PFS、3a PFS 率分别为87.7%、61.5%（χ2=12.303，P＜0.001），96.5%、69.2%（χ2=14.857，P＜ 0.001），71.9%、51.9%（χ2=7.545，P=0.006），86.0%、59.6%，（χ2=10.208，P=0.001），奈达铂组诱导化疗后达到CR/PR 患者的生存率均优于SD/PD）的患者，且差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图2。

图2 奈达铂组在IC 后不同反应的Kaplan-Meier 生存曲线Fig. 2 Kaplan-Meier survival curves of different responses after IC in the nedaplatin group

2.1.3 IC 后有效反应（CR/PR）不同CND 的生存分析奈达铂组IC 后达到CR/PR 的有57 例，至随访之日CND 低剂量组死亡1 例，中剂量组死亡2 例，高剂量组死亡4 例，3 组的累积OS 率分别为93.3%、93.8%、60.0%（χ2=6.139，P=0.046）；
3 a 内死亡患者为低剂量组0 例，中剂量组2 例，高剂量组0 例，3 a OS 率分别为100.0%、93.8%、100.0%（χ2=1.588，P=0.452）；
至随访之日低剂量组进展2 例，中剂量组及高剂量组各7 例，3 组累积PFS 率分别 为86.7%、78.1%、30.0%（χ2=9.835，P=0.007）；
3 组3 a 内出现进展的患者分别为1 例，3 例，4 例，3 组3 a PFS率为93.3%、90.6%、60.0%（χ2=8.127，P=0.017）；
诱导化疗后达到CR/PR 情况下低、中剂量组在OS、PFS、3 a PFS 率方面较高剂量组显示出显著优势，且差异具有统计学意义（P＜ 0.05），见图3。

图3 IC 后CR/PR 不同CND 的Kaplan-Meier 生存曲线Fig. 3 Kaplan-Meier survival curves of different CND in CR/PR after IC

2.1.4 诱导化疗后无效反应（SD/PD）下不同CND 的生存分析奈达铂组诱导化疗后疗效评价为SD/PD 的患者有52 例，至随访之日低剂量组死亡7 例，中剂量组死亡11 例，高剂量组死亡2 例，3 组的累积OS 率分别为65.0%、60.7%、50.0%（χ2=0.668，P=0.716）；
3 a 内死亡患者为分别为5 例，9 例，2 例，3 组3a OS 率分别为75.0%、67.9%、50.0%（χ2=1.380，P=0.502）；
至随访之日3 组分别有8 例、15 例、2 例出现进展，3 组累积PFS 率分别 为60.0%、46.4%、50.0%（χ2=0.564，P=0.754）；
3 a 内分别有8 例、11 例、2 例出现进展，3 组3a PFS 率为60.0%、60.7%、50.0%（χ2=0.308，P=0.857）；
由上述可知，诱导化疗后出现SD/PD 的患者生存，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见图4。

图4 IC 后SD/PD 下不同CND 的Kaplan-Meier 生存曲线Fig. 4 Kaplan-Meier survival curves of different CND under SD/PD after IC

2.2 同期奈达铂组多因素分析

应用Cox 回归模型对奈达铂组患者各个可能影响统计结果的因素进行多因素分析，结果提示，诱导化疗后的疗效评价（CR/PR&SD/PD）（HR=0.145，95%CI：0.056～0.372，P＜ 0.001；
HR=0.068，95%CI：0.014～0.321，P=0.001；
HR=0.324，95%CI：0.167～0.626，P=0.001；
HR=0.220，95%CI：0.092～0.524，P=0.001）是影响III-IVA 期患者OS、3a OS、PFS、3a PFS 率的独立预后因素，见表2。

表2 奈达铂组患者Cox 分析（%）Tab.2 Cox analysis of patients in nedaplatin group（%）

随着现代治疗方法和技术的发展提高了IIIIVA 期鼻咽癌患者的生存率，但仍然有20%～30%的鼻咽癌患者出现了的远处的转移或局部的复发，因此有必要识别不同风险水平的患者，为个体化治疗提供证据[13]。有研究表明，肿瘤对IC 的反应与临床结果密切相关[14-15]，CR、PR 为鼻咽癌对IC 的有效反应，SD、PD 为无效反应，与CR/PR 的患者相比，IC 后SD/PD 的患者无进展生存率和局部无复发（locoregional relapse-free survival，LRFS）率较低。Liu，SL[16]等的研究结果表明肿瘤对IC 的反应（CR/PR&SD/PD）是鼻咽癌患者的独立预后因素，在IC 后达到CR/PR 的患者中，放疗期间高CCD 组患者3a PFS 率和远处无转移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）较低CCD 组明显改善，平衡毒性和功效，200 mg/m2似乎是CR/PR 组的最佳剂量，然而，增强CCD并没有为IC 后达到SD/PD 的患者提供生存益处。

在临床实践中，无论具体治疗策略如何，200 mg/m2都被广泛用作最佳截断值，但实际上在局部晚期鼻咽癌患者的具体治疗过程应该考虑以下问题：IC 大大减少了肿瘤体积负担，临床完全缓解（cCR）和部分缓解（cPR）分别为11.3%和79.6%[17]。吕佳伟等[18]的回顾性分析结果表明160 mg/m2CCD 对此类患者足以产生有益的抗肿瘤作用。

针对III-IVA 期鼻咽癌患者，目前主流研究认为同步放化疗较单纯放疗在生存结果方面表现出显著优势。但是对放疗期间行铂类化疗的累积总剂量存在争议，多数研究倾向于达到200 mg/m2可改善鼻咽癌患者预后，但也有部分学者的研究得到不同结论。Guo 等[6]发现接受0～100 mg/m2CCD 的患者的OS 和DMFS（远处无转移生存率）低于接受＞ 100 mg/m2、101～200 mg/m2和＞ 200 mg/m2剂量组。Wei 等[18]的研究表明CCD ＞200 mg/m2相对于200 mg/m2，改善了5a PFS，并且远处无转移生存率有较显著的改善。Lee 等[19]发现III-IVB 期鼻咽癌患者同期顺铂的累积总量对LRFS 和OS 影响明显：0～100 mg/m2和200 mg/m2的LRFS 和OS 之间的差异较为显著，顺铂累积总量200 mg/m2可能就足够了。

上述研究基本基于单纯CCRT，而Lv 等[15]发现160 mg/m2同期顺铂累积总量可能足以对行IC 后的鼻咽癌患者产生有益的抗肿瘤作用。Liu等[13]2019 年的一项研究也得出局部晚期鼻咽癌对IC 的反应是鼻咽癌的独立预后因素的结论，对于IC 后达到CR/PR 的患者，与接受低CCD（≤100 mg/m2）的患者相比，接受高CCD（＞ 200 mg/m2）的患者3a PFS 和DMFS 显著改善，中剂量组与高剂量组疗效相似，平衡毒性和疗效，200 mg/m2好像为CR/PR 组的最佳剂量，然而在IC 后达到SD/PD 的患者中，CCD 的增强并未使患者生存获益。本研究也证实肿瘤对IC 的反应是IIIIVA 期鼻咽癌患者的独立预后因素，IC 后产生有效反应（CR/PR）的III-IVA 期鼻咽癌患者的OS、PFS、3a OS、3a PFS 改善显著，这与Liu 等[13]先前学者的研究结果一致。

考虑到治疗的毒副反应，较多肿瘤治疗中心使用奈达铂作为局部晚期鼻咽癌患者的同期化疗方案，且目前尚无奈达铂作为鼻咽癌患者同期化疗方案时最适CND 方面的研究。在本研究中，CND 低（≤120 mg/m2）、中（121～200 mg/m2）剂量组在OS、PFS、3a OS、3a PFS 方面均有优于高剂量组（＞ 200 mg/m2）的趋势，但差异无统计学意义，若延长随访时间，似乎可以得到更有意义的结果。同期奈达铂组IC 后达到CR/PR，CND 低、中剂量组在OS、PFS、3a PFS 方面与高剂量组相比有显著优势，但在IC 后出现SD/PD 无论CND 剂量如何在OS、PFS、3a OS、3a PFS 并无明显差异。由此表明III-IVA 期鼻咽癌患者同期期间使用疗效较优越的奈达铂组的患者在IC 后达到CR/PR的患者无需达到200 mg/m2的高剂量CND 就可得到较好的生存获益，这有可能减轻了患者的毒副反应，患者的治疗耐受性较好，从而提高患者的依从性得到较好的预后；
而对于IC 后达到无效反应（SD/PD）的患者不管CND 增加或减少对患者的预后并未产生明显的影响。在此研究中，CR/PR亚组中CND 低、中剂量组的疗效相似，似乎是最优累积剂量，但还需要进一步研究各个治疗组的毒副反应，平衡毒性和疗效，再选取最佳CND。

本研究数据显示，奈达铂组在SD/PD 亚组中，应用不同的奈达铂累积总量方案并没有导致差异显著的生存结果。对于IC 后发生SD/PD 的患者，往往对化疗不敏感，但也不排外治疗过程中未选择合适的IC，无效的IC 不仅导致患者IC 后出现SD/PD，且有可能增加患者的毒副反应，以至于延长放疗的等待时间影响治疗效果，对于这些患者，未来有必要找到一种更合适的方法来改善他们的生存预后。

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