万古霉素hold不住了?_万古霉素价格
时间：2020-03-20 07:17:36 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
万古霉素快要“万古”？ 首先从一个真实事件讲起：广州一家三甲医院的肿瘤内科，主治医生面对免疫力低下、高热不退的晚期癌症患者，用头孢三代甚至β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂都无能为力。医生内心焦虑，如何用最厉害的武器击败越来越猖獗的细菌呢？
难道只有万古霉素了？这可是近年来医生们屡试不爽的重型秘密武器，号称对革兰阳性球菌100%有效的王牌抗生素！甚至能对付前阵子从印度等南亚国家，蔓延到英国、美国、加拿大、澳大利亚、荷兰等国的一种“超级细菌”。而国内专家却很淡定，他们说超级病菌不会大流行，因为万古霉素对这种超级细菌有效。
然而，此刻，主治医生并没有立即下令用万古霉素，医生犹豫了，因为自己首先要做的，是请抗感染专家会诊，填写特殊用药申请表，且需要获得专家同意签名后方可用药。
之所以有这样一个过程，原因与卫生部2011年抗生素专项整治活动有关。这项整治活动堪称史上最严厉的专项整治，该方案实行院长负责制，剑指临床抗生素应用之乱象，各三甲、二甲等公立医院纷纷制定严厉处罚措施，防止抗生素滥用。而其中，万古霉素作为特殊药物，必须经过主任专家的会诊首肯方能使用，否则医生面临的就是严厉惩罚措施：罚款数百元并在医院公示名单，可谓经济上、政治上的双重制裁!
放眼全球，世界卫生组织今年的口号是：No action today , no cure tomorrow！（今天不行动，明天无药用！）作为在抗击细菌战场上的勇士，游走于抗生素江湖的侠客，也许有些疲惫的万古霉素看到这些行动会有些欣慰，也许会说：再不行动，再这样像中国的医生那样滥用抗生素，我也hold不住了！
万古霉素成长史
1956年，美国礼来公司的员工E・C Kornfeld从采集自印度尼西亚的土壤中，培养分离出能产生抗菌化合物质的东方拟无枝酸菌。这个化合物经过纯化，可以有效杀死各种葡萄球菌和其他大多数革兰阳性细菌，很快在1958年被美国FDA批准上市，它就是万古霉素，商品名Vancocin，中文译名：稳可信。
“万古霉素”名字来自英文名称Vancomycin的音译，英文名称Vancomycin来自单词 “vanquished” (征服)，不知是哪位高人将其音译成“万古”，却没有考虑到中国人其实很忌讳“万古”， 要知道，“万古流芳”可是用于追悼逝者的，有人说意译成“征服霉素”更好。
万古霉素上市初期，由于提纯工艺不够先进，纯度只有70%，临床应用发现肾毒性较大，因此应用较少。到了上世纪80年代，采用层析纯化的工艺后，其纯度达到95%以上，不良反应和肾毒性明显减少，单独应用很少发生肾毒性，一般发生于与具有肾毒性的其他药物合用时，或患者原有肾脏疾病或是剂量过大，中断治疗后可恢复，故损害是可逆的，且肾毒性发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高。
如今万古霉素纯度达97%以上，问世半个世纪以来，纵横江湖，让葡萄球菌闻风丧胆。其看家本领是什么？药理学家很早就总结出它的三重杀菌机制――杀菌。好比江湖高手，三招出手，每一招都足以置对手于死地，这三招就是：1.影响细菌细胞膜的通透性；2.抑制细菌细胞壁的合成；3.抑制细菌浆内RNA合成。
三十年弹指一挥间，到了1983年，美国礼来公司的研究人员LaVerne D. Boeck等又从墨西哥土壤中分离出一株东方诺卡菌，其产物为N-去甲万古霉素，并立即申请了专利。但鉴于去甲万古霉素和万古霉素抗菌范围一致，礼来公司并没有把去甲万古霉素推向市场。
其实就在美国人研发万古霉素的同时，我们国内的科研人员也几乎是同步地在研发万古霉素，如今市场上的去甲万古霉素是中国制造的，这一点我们为之自豪！它就是华北制药集团生产的万迅（注射用盐酸去甲万古霉素）。华北制药与去甲万古霉素的渊源其实早在我国“文革”时期就已经有了，我们很难想象，在当时的中国，人民都在热火朝天地进行阶级斗争运动时，这家药厂能独善其身，为了保障中国人民的健康而默默地研制抗生素。
就在美国礼来的万古霉素上市后一年，中国医学科学院医药生物技术研究所李群等人，也在贵州省的土壤中分离出一株放线菌，在分类学上接近东方诺卡菌，其分泌出的一种物质具有抗菌作用。后来，这株原始菌株被命名为“万-23”，成为去甲万古霉素所有生产菌的老祖宗。限于当时的设备和技术，这一原始菌株被认为也是万古霉素。
华北制药厂（现华北制药集团）拿到这个菌株，经过10年研发，终于成功开发出“万古霉素”并用于临床。直到1983年，中国生物制品检定所凌大奎老师等采用当时最先进的磁共振法对国产“万古霉素”的分子结构进行了研究，发现国产“万古霉素”的分子结构中不含N―甲基亮氨酸，而只含亮氨酸，分子的其余结构与万古霉素完全相同，为N-去甲万古霉素。
看来，无论在美国还是中国，对于去甲万古霉素来说，1983年都是最重要的一年。而1983年对于华北制药厂来说，也是尴尬的一年，因为当时我们国家没有专利法，无法申请专利保护，这就像我国之前首先研制的创新化学药物“青蒿素”一样，无法拿到专利权。
华北制药之后也一直在努力提高去甲万古霉素的纯度，如今去甲万古霉素也能达到95%左右，在国内临床市场成为进口稳可信的强有力竞争对手。
有人会问，去甲万古霉素和万古霉素到底有何不同？在我看来，二者抗菌范围一致，毒副作用也基本相同，不同的是去甲万古霉素的药物效价要强，就好比同是茅台酒，去甲万古霉素是60度，万古霉素是50度。
万古霉素VS超级细菌
超级细菌对我们来说，已经不是一个空头概念，可以说，它离我们已经不远了！
超级细菌其实并不是一个细菌的名称，而是一类细菌的名称，这一类细菌的共性是对几乎所有的抗生素都有强劲的耐药性。随着时间的推移，超级细菌的名单越来越长，包括产超广谱酶大肠埃希菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌等。
超级细菌中最著名的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（英文简称MRSA）。MRSA的前身是金黄色葡萄球菌（简称金葡菌），据调查，大约25%~30％的人的鼻腔中都生长着金葡菌，在健康人的皮肤上也经常发现。人体处于疾病状态时，金葡菌轻则会在皮肤上长疮和丘疹，重则可引起肺炎或血液感染。
青霉素以及半合成青霉素甲氧西林能有效杀死金葡菌，但1961年在英国，意外发生了，出现了金葡菌对青霉素以及甲氧西林的耐药现象，发现了变异菌株，即MRSA。在此之后，它以惊人的速度在世界范围内蔓延，据估计，每年大约有10万人因为感染MRSA而住院治疗。其实MRSA的毒性并不比普通的金黄色葡萄球菌更强，只不过由于它抗甲氧西林，使得治疗更为困难而已。
我们很难相信，超级细菌其实一直就在的，我们发现金葡菌的同时，MRSA其实也在看着我们，只是当时我们没有发现它！
因为早在上个世纪40年代，微生物学家已经用一系列巧妙的实验证明了细菌在接触抗菌药物之前，就已存在具有抗药能力的突变株，在这个问题上，自然选择学说是正确的。我们实际上是用抗菌药物对细菌进行了一次自然选择，在绝大多数普通细菌被杀死后，原先并不占优势的、具有抗药性的“超级细菌”存留下来开始大量繁衍。
就像本文开头所说的，国内专家对MRSA很淡定，他们相信万古霉素仍能有效杀死MRSA。目前而言，万古霉素确实是对付MRSA的首选药物。MRSA可产生一种特殊的青霉素结合蛋白变体，它不容易与甲氧西林结合，在细菌中其他青霉素结合蛋白都因为与甲氧西林结合而失活后，这种蛋白变体可替代它们完成细胞壁合成的功能，从而产生抗药性。万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，它和细菌中的另一种分子（细胞壁肽聚糖前体五肽）结合而抑制细菌细胞壁蛋白合成，因此使用万古霉素仍然可以杀死MRSA。
但是，历史的规律是无法抗拒的，强大的万古霉素同样也是在对细菌进行着自然选择，万古霉素的应用也会产生抗药菌，最常见的是耐万古霉素肠球菌（VRE），而2002~2007年，北美地区先后确定了9株耐万古霉素金葡菌（VRSA）。耐万古霉素肠球菌的发现，标志着人类最后一道防线被小小的细菌击溃，而超级细菌带给人类的忧虑越来越多了。
今天不慢用，明天将“万古”！
根据达尔文的进化论和自然选择规律，万古霉素最终会成为过时的药，正所谓英雄也会被时间老人击败，但是，如果人类仍然一如既往地滥用抗生素，势必会加快万古霉素“万古”的步伐，因为新药研发的速度已经赶不上耐药菌产生的速度，正如WHO的呼吁：今天不采取行动，明天将无药可医！到时候，“万古”也就越来越近了……
中国作为世界上少有的预防使用抗生素的国家，抗生素滥用现象可以说触目惊心，WHO推荐的抗生素院内使用率为30%，欧美发达国家的使用率仅为22%~25%，而近5年，中国医院的使用率在67％~82％之间。WHO调查显示，中国住院患者抗生素药物使用率高达80%。
如此严峻形势下，卫生部终于制定了史上最严厉的抗生素应用管理制度，《2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》要求，医疗机构住院患者抗菌药物使用率不超过60%；门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%；抗菌药物使用强度力争控制在40DDD以下；I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%；接受抗菌药物治疗住院患者微生物检验样本送检率不低于30%。
而民众对抗生素的认识也有着严重的误区，曾有人总结，人们对抗生素的认识主要有七大误区：一是将抗生素当预防药吃；二是将抗生素当做消炎药吃；三是认为广谱抗生素药效强于窄谱抗生素，其实使用窄谱还是广谱，要根据实际情况而定，广谱抗生素杀菌范围是广，但是也正因为如此，肠内的很多有益菌丛也被抗生素所破坏，对人体消化系统产生不利影响；四是认为贵的总比便宜的好；五是用药不按疗程不遵医嘱，见好就收，不再继续用药；六是使用一段时间没有明显效果就换用其他抗生素；七是在家中长期储存抗生素，认为可以有备无患，而在长期储备的过程中，有些药可能早已变质。
同样，对于万古霉素，我们是否也有认识误区？要使它放慢万古的脚步，我们必须做到严格按照其适应证用药，有人总结抗生素使用八大注意如下：
1.注意药的抗菌谱，尊重药理不要想当然；
2.注意菌的敏感性，对菌下药不许胡乱来；
3.注意病灶深浅，对症用药不能有偏差；
4.注意吸收和代谢，组织结构切莫搞错了；
5.注意给药方式，口服注射点滴要适当；
6.注意相互的作用，药物搭配不能乱秩序；
7.注意尽量减少对身体的不良反应；
8.注意人群有特殊，老幼孕弱特别要小心。
针对万古霉素，在应用时特别要注意的是防止肾毒性，有条件的可以根据血药浓度监测结果调整给药方案。【111252】
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