纳米脂质体在脑胶质瘤免疫治疗中的应用进展

罗 岚 陈 芸 2

·综述与进展·

纳米脂质体在脑胶质瘤免疫治疗中的应用进展

罗 岚1陈 芸1 2

1.遵义医科大学珠海校区，广东珠海 519090；
2.北京大学深圳医院超声影像科，广东深圳 518000

脑胶质瘤是一种中枢神经系统原发性脑肿瘤，占所有脑恶性脑瘤的80%，是原发性脑肿瘤死亡的主要原因。脑胶质瘤手术及放、化疗疗效欠佳，免疫治疗是当前较热点的治疗方法之一，但由于血-脑脊液屏障和血脑肿瘤屏障的阻碍，药物不能到达中枢神经系统或达不到有效药物浓度。脂质体是由与细胞膜相同的材料制成的一个微小囊泡，具有包裹多种治疗肿瘤和其他疾病药物的能力。将药物包裹在纳米脂质体中可以保护药物不被降解，增加到达肿瘤部位的药物量，从而达到提高治疗效果，降低药物不良反应，提高治疗安全性的作用。本文从脂质体改善脑胶质瘤免疫微环境、保护药物稳定性，提高药物安全性，及协同其他治疗方式提高免疫治疗效果方面展开综述。

脂质体；
脑胶质瘤；
免疫治疗；
免疫微环境；
药物递送

脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是常见的原发性颅内肿瘤，2021年版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为1～4级，其中1、2级为低级别脑胶质瘤，3、4级为高级别脑胶质瘤；
我国脑胶质瘤年发病率为5～8个/10万[1]。胶质瘤是较严重和危及生命的癌症类型之一，占原发性脑肿瘤的40%[2]。在所有脑和其他中枢神经系统恶性肿瘤中常见的是胶质母细胞瘤（占48%），其5年相对存活率为5%，恶性胶质瘤是中枢神经系统疾病导致死亡的第二个原因（仅次于脑卒中）[3,4]。目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生[5]。胶质瘤的特点是侵袭性严重、肿瘤与周围正常组织界限模糊、手术切除困难、复发率高[6]，所以单靠手术无法根治，术后一般均辅以放、化疗，但由于血-脑脊液屏障和血脑肿瘤屏障的阻碍、放射剂量限制致其临床效果不佳，只能适度提高生存率[7]。

免疫疗法是肿瘤治疗的一场革命[8]。多项研究表明，胶质瘤肿瘤微环境具有免疫抑制性，可调节抗肿瘤免疫反应[9]。脑肿瘤免疫抑制的机制主要源于三个关键特征：微环境中的分泌因子、肿瘤细胞内在特性和免疫抑制性骨髓细胞的富集[10]。脂质体与免疫系统的相互作用涉及到一些器官、组织和细胞（如巨噬细胞、T细胞等），其相互作用可以在非特异性或特异性免疫系统中进行，从而避免免疫系统识别、抑制和增强免疫反应[11]。Yaghi等[12]证明纳米颗粒脂质体可以通过靶向细胞内免疫通路来指导治疗反应，目前已有的免疫治疗方法包括：免疫检查点抑制剂、树突状疫苗、细胞因子疗法、免疫毒素、病毒治疗、肿瘤相关巨噬细胞治疗等。各种免疫治疗方法的应用，特别是联合治疗策略已被证实对胶质瘤有效[13]。

脂质体是一个微小的囊泡，由与细胞膜相同的材料制成。脂质体是药物递送中应用广泛的药物载体，因为其具有优越的理化性质和优异的生物相容性，是目前被美国食品药品监督管理局批准用于临床的纳米颗粒系统[14]。脂质体具有可以包裹多种药物的能力，用于输送治疗癌症和其他疾病的药物[15]，因为其可以改变相关组分的特定性质，如脂质组成、电荷、大小、抗原的包封或佐剂等，是用于递送抗原的重要载体系统[16]。与传统的药物递送系统相比，使用纳米颗粒进行药物递送具有包括高稳定性、与靶向相关的特异性及递送亲水性和疏水性药物分子的能力的优势[17]。将药物包裹在纳米载体中可以保护药物不被降解，增加到达肿瘤部位的药物剂量，降低不良反应的强度，从而可以达到临床治疗的安全性[18]。

2.1 脂质体可以改善脑胶质瘤免疫微环境

应用脂质体可促进胶质瘤微环境中的巨噬细胞极化。Zheng等[19]构建的诺基醇-双硫-铜复合递送系统脑靶向脂质体，通过调节哺乳动物雷帕霉素靶点重塑肿瘤代谢和肿瘤微环境，促进巨噬细胞极化，触发肿瘤细胞自噬诱导免疫原性细胞死亡。一种用于靶向神经胶质瘤微环境和巨噬细胞定向免疫治疗的白蛋白仿生递送系统可有效抑制胶质瘤细胞的增殖，并将原肿瘤相关巨噬细胞M2极化转变为抗肿瘤M1极化，可解除免疫抑制引发细胞毒性T细胞的免疫应答[20]。甘露糖基化脂质体可通过提高体外CD86/CD206的表达来促进M0和M2向M1表型的极化，并抑制胶质瘤的生长增强免疫调节抗肿瘤[21]。给予小鼠脂质体60min产生稳定的血浆浓度能够导致M2样肿瘤相关的小胶质细胞/巨噬细胞复极化为杀肿瘤的M1表型并激活自然杀伤细胞向胶质母细胞瘤内募集，从而触发胶质母细胞瘤和干细胞的凋亡[22]。紫杉醇负载的人参皂苷脂质体系统通过激活神经胶质瘤的免疫微环境，促进CD8（+）T细胞数量增加的T细胞免疫反应，增加M1/M2比例，并减少调节性T细胞和髓源性抑制细胞，显著延长老鼠的中位生存时间[23]。

此外，脂质体的应用可改善肿瘤免疫抑制来提高抗肿瘤效果。Sayour等[24]研究了脂质体封装RNA形成的RNA-NPs，可以在24h内激活全身及肿瘤内免疫，导致全身器官和肿瘤微环境中细胞程序性死亡受体-1、CD86+骨髓细胞的百分比显著增加，抗PD-L1单克隆抗体与RNA-NP的同时给药增加了外周肿瘤内PD-1+与CD8+细胞的百分比，可对单药治疗效果差的免疫“冷”肿瘤模型中引发协同抗肿瘤反应。新型疫苗制剂 M/CpG-ODN-TRP2-Lipo，其目的是通过减轻肿瘤中的免疫抑制环境来改善抗肿瘤反应[25]。开发增强和维持T细胞代谢的生理特性以防止T细胞失活并促进肿瘤微环境中效应器功能的方法是改进基于细胞癌症免疫疗法的迫切需要[26]。Haw等[27]利用疏水作用将脂质插入并将功能Tre基团引入T细胞表面，将含有双环的脂质体阿伐麦布点击到细胞表面。阿伐麦布可在循环和外渗时被抑制在T细胞表面，局部释放使T细胞膜内胆固醇浓度增加，诱导T细胞受体快速聚集，持续活化T细胞，达到免疫治疗的作用。

2.2 保护包裹药物及提高药物安全性

RNA纳米颗粒可用于在体内激活树突状细胞（dendritic cell，DC），在一项小型I期临床试验中，RNA脉冲DC疫苗已被证明是安全的[28]。Sayour等[29]筛选纳米脂质体可以将RNA封装成70～200nm的颗粒，保护核酸不被降解，并将其输送到淋巴器官的抗原提呈细胞，激活外周T细胞来对抗颅内恶性肿瘤。脂化色胺以共同递送喜树碱和姜黄素的神经递质类似物修饰的脂质体[30]。Zhang等[31]开发了一种包裹绿原酸的聚乙二醇脂质体，并通过体内及体外实验验证聚乙二醇脂质体包裹绿原酸可提高绿原酸的体内稳定性，增强绿原酸的抗肿瘤免疫能力，降低了给药频率，提高了患者治疗的依从性。体内研究结果表明，该脂质体抗肿瘤作用可延长小鼠的存活时间并减少肿瘤体积，脂质体提高了生物安全性，且表明其具有主动靶向仿生效果[32]。

2.3 协同其他治疗方式提高免疫治疗效果

已知光动力疗法可有效诱导抗肿瘤免疫反应。一种可临床转化适用于光动力疗法的纳米颗粒，通过增强在肿瘤组织中渗透性和滞留效应，在近红外光激活时释放热量和单线态氧来杀伤肿瘤细胞。在胶质母细胞瘤模型大鼠及在免疫功能低下的裸鼠中验证表明，纳米颗粒与近红外光照射相结合可能是通过诱导HSP70表达可以有效地诱导恶性胶质瘤的肿瘤特异性免疫反应[33]。研究人员发现，含有紫杉醇（paclitaxel，PTX）的中性粒细胞（neutrophils，NEs）携带脂质体可以穿透大脑，肿瘤切除后释放的炎症因子引导NEs进入大脑，并触发NEs释放脂质体传递到手术切除后剩余的肿瘤细胞，可有效地减缓肿瘤的复发，显著提高其存活率，但并不能完全抑制肿瘤的再生[34]。免疫检查点抑制剂与PTX负载的脂质体包封在多孔ZGO@Tio2内部形成ZGO@Tio2@ALP由NEs递送可穿透血-脑脊液屏障，超声照射胶质瘤部位引发ZGO@Tio2@ALP产生活性氧，导致脂质体对PTX的破坏和抗程序性死亡受体抗体的释放，杀死肿瘤并引起局部炎症，进而吸引更多的ZGO@Tio2@ALP-NEs迁移到肿瘤部位进行增强和持续治疗，使小鼠的存活率从0提高到40%，并可对肿瘤复发进行长期免疫监测[35]。

AL3810是具有极好的vβ3结合亲和性的药物，负载Mn修饰脂质体，有效下调表皮生长因子受体蛋白，诱导胶质瘤细胞凋亡，抑制胶质瘤；
并将AL3810转入胶质瘤，在多次给药后也延长了预期的寿命。且该脂质体免疫原性弱，似乎具有安全有效的临床可转化性[36]。替莫唑胺输送到脑胶质瘤所在部位受到包括血-脑脊液屏障等的各种阻碍，用一种双靶向免疫脂质体封装替莫唑胺，研究表明，双靶向angiopep-2和抗CD133单克隆抗体功能化脂质体促进了替莫唑胺穿过血-脑脊液屏障，并分别通过脂质体介导的胞饮作用和表面标志物CD133增强了替莫唑胺向胶质瘤干细胞的传递[37]。Jose等[38]开发了与抗GD2抗体偶联的免疫脂质体，用于靶向递送喜树碱和帕比司他，从体外细胞毒性测定喜树碱与帕比司他相互作用，已被证明可增强脑肿瘤的治疗效果。

2.4 纳米脂质体应用于脑胶质瘤免疫治疗的挑战

纳米脂质体的大小和形状会影响胶质瘤治疗的效率。胶质瘤体积不仅影响肿瘤的穿透，也影响血-脑脊液屏障的靶向和穿透效率。胶质瘤的形状会影响血-脑脊液屏障和细胞膜间的内吞作用。从生物安全的角度考虑，使用脑胶质瘤纳米颗粒药物递送系统应可从脑中去除且无免疫原性或生物毒性的可生物降解材料，避免损伤肿瘤临近正常组织[39]。脑胶质瘤的固有特征，包括侵袭性、高增殖指数、免疫逃逸能力和遗传异质性，以及阻碍药物输送的血-脑脊液屏障和血脑肿瘤屏障为开发应用于临床的治疗方案带来了独特的挑战[40]。

综上，纳米医学的快速发展为肿瘤的免疫治疗提供了新的思路。纳米粒子最明显的优势是其可调性，表现为它们可以被设计成各种尺寸、形状和功能[41]。脂质体可以通过靶向分子进行修饰或装载各种药物，从而实现靶向递送到相应的位置，提高药物在体内的稳定性，且与其他药物协同作用，改善脑胶质瘤免疫抑制的微环境来达到抗肿瘤的作用。在过去几十年里，脂质体已经应用于全身多个系统的药物递送，脂质体在脑胶质瘤的治疗中可以起到辅助作用来增加抗肿瘤作用。

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