静脉血栓栓塞症患者口服抗凝药物导致出血的多因素分析研究*
时间：2023-06-01 20:40:32 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
姚 莉，赵生俊，唐晓丽
(新疆医科大学附属中医医院:1.药学部；
2.肺病科，乌鲁木齐 830000)
静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是一种由静脉内血栓形成而引起静脉阻塞性回流障碍的临床常见病[1-2]。深静脉血栓(deep venous thromboembolism,DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)是VTE不同阶段的表现形式。抗凝治疗是VTE的主要治疗方案。华法林是过去60年间临床应用最广泛的口服抗凝药物，是维生素K拮抗剂。2013年之后，以Xa因子抑制剂利伐沙班及凝血酶Ⅱa因子抑制剂达比加群酯为代表的直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulants，DOAC)陆续应用于VTE的防治。根据近年来的临床研究结果显示，DOAC的抗凝有效性不劣于华法林，同时能降低抗凝相关出血风险[3]。虽然风险较低，抗凝药物引起的出血仍然是治疗中面临的严峻问题之一。目前关于DOAC研究报道除了疗效的对比外，多关注出血的发生率，文献复习也多从理论角度阐述影响DOAC抗凝治疗出血风险的因素[1]，而对于使用多个因素综合评估DOAC抗凝治疗出血风险则鲜有报道。本研究调查VTE患者口服抗凝药物治疗情况，并针对性地对出血发生患者进行回访和用药教育，拟从年龄、性别、族别、体重、诊断、肾功能、肝功能、凝血指标、用药疗程、合并用药、基础疾病等多个方面对出血的影响因素进行多因素分析。
1.1 一般资料
纳入2018年1月至2020年12月收治于本院肺病科和血管外科确诊的VTE患者并给予DOAC治疗，诊断标准[4-5]参照中国《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》(第3版)及2018版《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》。纳入标准：(1)明确VTE诊断，患者长期使用DOAC利伐沙班、达比加群酯；
(2)患者或患者家属思维正常，具备语言沟通能力，能清楚理解并回答相关调查问题；
(3)患者本人和家属同意参加此次研究。
排除标准：(1)合并有血液病如白血病、骨髓瘤、骨髓抑制，风湿系统疾病，急性重症胰腺炎的患者；
(2)服用抗凝药物时间<72 h，用药前后无肝肾功能和血常规监测的患者。
1.2 方法
调查人口学特征资料：包括年龄、性别、族别、体重；
疾病特征：诊断、基础疾病；
抗凝药物治疗特征：品种、剂量、疗程、其他合并用药；
患者实验室检查：肾功能、肝功能、血红蛋白、血小板计数；
药品不良反应(ADRs)特征：出血部位、活动性出血的分类(大出血、临床相关非大出血、小出血)、持续时间、止血措施和转归。
1.3 分组变量定义
肾功能异常，中度肾功能损伤：肌酐清除率30～50 mL/min;重度肾功能损伤:肌酐清除率15～<30 mL/min;肌酐清除率<15 mL/min避免使用DOAC，肌酐清除率>50 mL/min表示肾功能正常；
肝功能异常,结合纳入排除标准，肝功能异常定义为主要生化指标异常，如总胆红素(TBIL)>2倍正常上限值(42 μmol/L)，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(AKP)>3倍正常上限值(AST上限：135 U/L；
ALT上限：120 U/L；
AKP上限：360 U/L)。
1.4 依从性的评分标准
依从性的评分标准采用改良的Morisky量表[6]评价纳入患者服用DOAC的依从性。量表含有8个条目：(1)您是否有时会忘记服用抗凝药物？(2)在过去14 d内是否曾经忘服抗凝药物? (3)当您觉得症状加重或出现其他症状时，是否未告知医生自行减量或停用抗凝药物？(4)当您外出旅行或长时间离家时，是否忘记随身携带抗凝药物？(5)昨天您忘记服用抗凝药物了吗？(6)当您觉得病情已得到改善时，您是否停止过服用抗凝药物？(7)您认为按时按量服用抗凝药物很困难吗？(8)多长时间会有一次忘记服药？其中1～7条目备选答案是或否，回答是赋分值为0，回答否赋分值1分，第8条备选项目为从不、偶尔、有时、经常、所有时间，分值依次记1.00、0.75、0.50、0.25、0分。量表满分为8分，≥6分评估为依从性好，<6分评估为依从性差。
1.5 统计学处理
2.1 一般资料
本次研究共纳入使用DOAC的患者301例，其中诊断PTE 209例，DVT 11例，PTE合并DVT 81例。服用利伐沙班259例，服用达比加群酯42例，其中27名患者先后使用过2种DOAC 。男121例(40.2%),女180例(59.8%)。合并特殊病情(肿瘤、消化道疾病)71例，合并使用特殊药物(活血化瘀中药、抗血小板药物、非甾体抗炎药物)73例。其中188例患者测定抗心磷脂抗体，14例为阳性(7.4%)。实际调查到的出血事件94例，评估为大出血7例，临床相关非大出血42例，小出血45例。纳入的患者中最常见的出血类型为消化道出血，包括消化道大出血3例，消化道临床相关非大出血13例，便隐血26例。部分患者合并有多部位出血(如鼻血+便血、鼻血+牙龈出血等)。见表1。
表1 抗凝药物及出血部位分布
2.2 单因素分析
本研究中联合使用的特殊药物主要为：祛瘀类中药(主要为复方血栓通胶囊、复方川芎片、复方丹参滴丸、银杏叶片、三七粉等)，抗血小板药物(主要为阿司匹林和氯吡格雷)，非甾体类抗炎药物(主要为依托考昔、塞来昔布、双氯芬酸钠、布洛芬)。合并特殊病情指患者合并肿瘤、消化系统疾病；
根据患者是否出血分为出血组(n=94)和非出血组(n=207)，分析结果显示使用DOAC后2组血栓性疾病诊断、抗心磷脂抗体、肾功能水平、合并使用特殊药物、合并特殊病情、服药依从性比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2 影响抗凝治疗出血的单因素分析[n(%)]
续表2 影响抗凝治疗出血的单因素分析[n(%)]
2.3 影响抗凝治疗出血的多因素logistic回归分析
根据logistic回归对自变量的要求,以是否发生抗凝治疗出血为因变量(出血为1，未出血为0)。将血栓性疾病诊断(PTE合并DVT为1，单一PTE或DVT为0)、抗心磷脂抗体(阳性为1，阴性为0)、合并特殊病情(有为1，无为0)、合并使用特殊药物(有为1，无为0)、肾功能(肌酐清除率30～50 mL/min为1，肌酐清除率>50 mL/min为0)、依从性(差为1，好为0)作为自变量带入模型,进行多因素logistic回归分析。结果显示,影响抗凝治疗出血的独立危险因素为血栓性疾病诊断(OR=1.424)、合并使用特殊药物(OR=2.233)、合并特殊病情(OR=1.615)、肾功能(OR=4.560)。见表3。
表3 影响患者抗凝治疗出血的多因素logistic回归分析
DOAC在药动学、药效学及使用便捷等方面具有一定优势，目前部分研究提示DOAC如凝血因子Xa抑制剂沙班类药物与传统的华法林比较有较低的出血风险。meta分析显示，房颤合并冠心病患者PCI术后抗凝，沙班类药物组的大出血发生率也明显低于华法林组[7]，但是抗凝治疗中出血事件往往是无法避免。在使用DOAC治疗时，大约有4%的患者出现大出血[8]。本次研究关注DVT的抗凝治疗，将隐匿性出血病例统计到总出血病例中，总出血病例占比为31.3%，介于近期国内文献报道的27.5%～48.3%[9-10]。在收集到的94例出血患者中，有消化道出血共42例(44.6%)，与文献报道利伐沙班所致的出血部位主要以消化道出血为主相[9,11]一致。
国外相关研究报道服用利伐沙班后的出血风险因素包括年龄、性别、体质量、肾功能、用药剂量及联合用药等情况等[12]。国内学者近期建立了利伐沙班出血患者群体药物代谢动力学模型，提示肾功能和年龄影响出血人群体内药物暴露量[13]。本研究采用多元线性回归的方法剔除混杂因素，确定纳入因素对抗凝治疗出血的影响程度，结果显示肾功能(OR=4.560)、合并使用特殊药物(OR=2.233)、合并特殊病情(OR=1.615)、血栓性疾病诊断(OR=1.424)与治疗出血显著相关。而年龄、性别、族别、体重、肝功能、凝血指标、用药疗程这些因素对出血无影响。考虑由于纳入研究因素及统计学方法的不同，本研究部分因素与文献报道的一致。本研究显示影响抗凝治疗出血风险权重系数最高的因素为肾功能。Xa因子抑制剂的代表药物利伐沙班，其代谢物66%经过肾脏排泄，28%经过粪便排出。对于中度肾功能损害的患者或重度肾功能损害的患者剂量需要减少至15 mg/d。达比加群酯的代谢物80%经过肾脏排泄，其对肾脏的依赖程度更高，中度肾功能损害的患者需要调整为220 mg/d,每天分2次。本研究未纳入肌酐清除率<15 mL/min的特殊人群，且纳入的肾功能不全患者根据肌酐清除率给予剂量的调整。即使降低剂量，回归分析仍提示肾功能(OR=4.560)是抗凝治疗出血风险权重系数最高的因素，考虑DOAC主要经肝脏代谢，经肾脏排泄。肾功能影响药物的药代动力学特征，肾功能损伤患者使用DOAC后药物暴露量明显增加，增加了出血风险。
合并使用特殊药物(OR=2.233)是权重系数第2位因素，活血祛瘀类中成药、抗血小板药物、非甾体类抗炎药这些特殊药物均有致出血的潜在风险，理论上与抗凝药物联合使用后出血风险相互叠加。2项meta分析显示：DOAC联用抗血小板药物发生主要出血事件的相对风险分别为2.4[95%CI(1.2，4.8)]和2.5[95%CI(1.7，3.7)]，当DOAC与非甾体类抗炎药合用时因胃肠道出血的住院率是健康人群的11倍。因此特殊患者同时具有动脉和静脉血栓的高危因素采用DOAC及抗血小板药物联合治疗时，需要动态评估患者的出血风险和血栓风险，进行个体化的差异治疗。
合并特殊病情是出血风险权重系数第3位的因素，肿瘤相关静脉血栓栓塞症是肿瘤患者在疾病进程中的常见并发症和第二大死亡原因。肿瘤的部位、分期与出血事件相关，消化道恶性肿瘤如结肠、直肠、胰腺和胆管癌患者最常发生出血，活动性肿瘤患者是抗凝治疗出血的高风险人群，抗凝治疗外的因素如血小板减少和肿瘤侵犯器官或血管也是出血增加的原因。
梁婷等[9]报道血小板指数、PT值上升与抗凝血药浓度呈正相关，相关文献纳入了凝血指标如PT、APTT、FIB、INR评估与出血的相关性。但是本研究纳入患者仅有大出血的情况下及时入院检测凝血指标，余临床相关非大出血、小出血多发生在院外，无法及时进行实时凝血指标的检测。其次国外相关研究显示利伐沙班和达比加群酯在房颤治疗中大出血事件方面差异无统计学意义(P>0.05)[14 ]，本研究纳入使用2种DOAC的VTE患者，由于达比加群酯的治疗组纳入人数较少，样本量有限未进行组间比较。此为本研究的局限性，所以希望进一步加大样本量后进行研究确定。
目前DOAC一般均采用固定剂量口服，不需常规监测实验室凝血指标来进行剂量调整。但伴随DOAC的应用日渐广泛，基于个体化给药的原则，DOAC也需要明确的监测实验室凝血指标来协助综合评价抗凝效果。对DOAC的抗凝监测逐渐由“无须监测”转变为“特殊情况下的监测”，如患者存在潜在的药物相互作用、需紧急手术或侵入性操作、疑似或明显出血、疑似服药过量、严重血栓形成、肾或肝功能异常时测定药物谷浓度来进行评估[12]。目前国内多家药师参与管理的抗凝门诊调研提示临床药师从不同抗凝药之间的转换、药物相互作用、围术期抗凝策略、抗凝药物出血、出院用药教育等方向提供个体化药学监护和指导，保障及提高了患者的抗凝用药安全性[15-16]。本研究仅对本院肺病科及血管外科收治的DVT患者进行了分析，病例来源单一，样本量有限，结果可能存在一定的偏倚。希望下一步在DOAC谷浓度监测的基础上，扩大样本量开展多中心的前瞻性研究，以确定DOAC临床用药评价标准及出血风险模型预测，从而保障患者抗凝治疗的安全、合理和延续。
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