从基质金属蛋白酶—3视角探索化纤系列方Ⅴ号方
时间：2021-01-31 04:23:34 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
摘要：基质金属蛋白酶-3属于基质分解素类基质溶解素1，在基质金属蛋白酶家族中具有独特的功能，它不仅可以降解多种蛋白底物，还有激活其他种类MMPs的作用，它是基质金属蛋白酶家族激活的共同途径，因此在维持血管壁完整、保持血管弹性中起着很重要的作用。基质金属蛋白酶-3能促进肺血管基底膜降解，参与肺血管重塑的全过程，在肺部疾病的发生中起着重要作用。从MMP-3角度揭示化纤方-Ⅴ号方与艾灸阻抑肺纤维化疗效机理中的表达，是本课题的关键肺纤维化是国际医学界关注度极高的一重大病种，中药验方与艾灸在肺纤维化的防治上具有独特优势。MMP-3在肺纤维化生物学机制的表达中至今国内外文献研究很少涉及，中医药和针灸的研究中更是没有企及。本文整合前期研究优势及工作基础，提出从基质金属蛋白酶-3视角探索 化纤方-Ⅴ号验方与艾灸防治肺纤维化效应机制的假说，为今后肺纤维化在这一焦点的科学研究提供更广泛的思路。
关键词：基质金属蛋白酶-3；肺纤维化；化纤方-Ⅴ号验方；艾灸；生物学机制
肺纤维化是器官纤维化中最具代表性，最典型、最常发者，其病因复杂，很多肺系疾病均可导致，至少有150 种以上病因与之相关"[1]。
1肺纤维化定义
肺纤维化（Pulmonary fibrosis，PF）是多种原因引起的以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质（ extracellular matrixc，ECM）聚集为主要特征的疾病，其病理特点是长期慢性肺部炎症和肺泡壁持续损伤，ECM反复破坏、修复、重构和胶原过度沉积。PF常隐袭起病，疾病早期表现为弥漫性肺泡炎，肺泡结构破坏，肺泡上皮细胞和基底膜的损伤是肺间质纤维化病理过程的特征性改变，随着PF的发展，经过数月至数年发展为呼吸衰竭，发病后平均存活时间为3.2～5年[2]。
2细胞外基质（ECM）
ECM指位于上皮或内皮细胞下层，结缔组织细胞周围，为组织器官乃至整个机体的完整性提供力学支持和物理强度的物质，它由胶原、蛋白多糖、弹性纤维、非胶原蛋白、糖蛋白等组成。其中胶原蛋白和蛋白多糖是基质的主要成分，胶原构成细胞间框架，这种ECM占机体容积的30%[3]。
3金属蛋白酶/抑制剂在肺纤维化中的表达
现阶段在PF发病机制探索中以基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）/基质金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs）的作用最受人们重视。基质金属蛋白酶/抑制剂（MMPs/TIMPs）蛋白酶亦名蛋白水解酶或内肽酶，因含有锌或钙离子，故名金属蛋白酶，因主要作用于ECM，故名MMP，亦名基质素 （matrixin），是一组对基质有广泛降解作用和调节基质动态平衡的酶系大家族。MMP来源于巨噬细胞、单核细胞、TB淋巴细胞等，在基质的破坏和降解中起重要作用，与肿瘤的侵袭转移、关节炎、肾小球肾炎、肝和肺纤维化、腹膜炎、组织溃疡、烧伤、椎间盘退变等疾病和正常组织的更新、吸收有密切的联系。迄今发现28种MMPs，其结构域、基因和基因表达三维空间都已探明。一种MMP至少能分解一种基质成分。MMPs/TIMPs是影响ECM降解的最主要的一组酶系。是调节ECM合成和降解的主要酶类。
4基质金属蛋白酶-3（MMP-3）
MMP-3在PF发病机制的表达中至今国内外文献研究很少涉及，中医药和针灸的研究中更是没有企及。MMP-3属于基质分解素类基质溶解素1，主要底物Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型胶原，纤维连接蛋白（FN），成粘蛋白（LN）。在 MMPs家族中具有独特的功能，它不仅可以降解纤维连接蛋白、层黏连蛋白、蛋白聚糖及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ、型胶原等多种底物，还有激活其他种类MMPs的作用，它是MMPs家族激活的共同途径，因此在维持血管壁完整、保持血管弹性中起着很重要的作用。赵庆华等[4]认为MMP3能促进肺血管基底膜降解，参与肺血管重塑的全过程，在肺部疾病的发生中起着重要作用。MMP-3的主要抑制物为TIMP-1。同类的还有MMP-10、MMP-11。MMP-3与MMP-11之间的氨基酸残基序列的同源性为40%，与MMP-10同源性高达79%。MMP-3与MMP-1、MMP-8主要以级联放大方式被纤溶酶活化。纤溶酶可部分活化MMP-l和MMP-3，进而导致MMPs的完全活化和超活化。MMP-3具有裂解蛋白多糖、FN、LN及Ⅳ、Ⅸ、Ⅹ型胶原等底物的功能，还具有降解弹性蛋白的作用和功能，还参与激活MMP-1和MMP-9蛋白酶前提的功能。主要来源于激活的结缔组织[5]。MMP-3能够受到多种蛋白酶的作用而得到激活。纤维蛋白酶（plasmin）、血浆血管舒缓素（plasma kalikrein）、胰蛋白酶（trypsin）、胃促胰酶（chymase）、组织蛋白酶G（cathepsin G）、中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase）及假单胞菌的弹性蛋白酶（pseudomonas elastase）都是激活MMP-3的蛋白酶类。是有蛋白质中的序列决定的。在MMP-1的激活中MMP-3发挥着十分重要的作用。一般来讲MMPs蛋白激活形式并不能裂解MMPs的末端肽序列。而MMP-3是一个例外，在MMP-9的激活过程中，不尽可以裂解末端肽序列，也参与MMP-9的最后一步激活。MMP-3可能是MMP-9最有效的激活剂。MMP-2和MMP-9的活化均发生于细胞表面。MMP-2被具有跨膜活性的MTI-MMP激活；而MMP-9则被纤溶酶和活化的MMP-3激活[6]。MMP-9包含1个富含脯氨酸的54氨基酸插入序列，与胶原V的α2链相似，是MMPs中分子量最大的酶。MMP-2和MMP-9是MMPs家族中2 种重要的酶类，这是由于大多数细胞外基质中都含有Ⅳ型胶原，而这2种酶是MMPs家族中降解Ⅳ型胶原的主要酶类。TGF-β可使mmp-3表达减少.导致细胞外基质沉积。Swiderski发现，博莱霉素诱导的鼠肺纤维化模型中MMP-2和巨噬细胞金属弹性蛋白酶（MME）表达上调，而MMP-3、MMP-9和间质胶原酶无上调的表现。MMPs之间的不协调变化也引起纤维化，其原因可能在于，虽然MMP-2和MME表达上调，而其他MMPs的活性不变或下调，加上TIMPs的增强，最终胶原等ECM成分的降解仍然是减弱的，病变向着纤维化方向发展。由上可见基质金属蛋白酶及其抑制剂（MMPs/TIMPs）的动态失衡由其是MMP-3在肺纤维化的生物学机制表达中有着重要的作用。
