氯丙嗪抗精神病的作用机制是阻断【mGluR1的激活和阻断与相关精神病治疗】
时间：2019-05-18 03:24:27 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
摘要：谷氨酸(Glutamate, Glu)及其受体产生的兴奋毒性和抑制细胞膜上Glu／胱氨酸转运体所产生的氧化毒性，是多种疾病的始发环节，因而Glu受体已成为这些疾病的治疗靶点之一，mGluR1在神经系统中能增强细胞的兴奋性，调节突触间的神经传递，与突触的可塑性有关。通过回顾以往的文献资料，我们对mGluR1拮抗剂与抑郁和焦虑等疾病关系的潜在可能性进行了总结。
关键词：谷氨酸受体；谷氨酸受体拮抗剂；激活；阻断；抑郁；焦虑；精神分裂症
【中图分类号】R91 【文献标识码】B 【文章编号】1672-3783(2012)06-0024-02
1 引言
谷氨酸(Glutamate, Glu)是哺乳动物中枢神经系统内含量最多的非特异性兴奋性氨基酸, Glu及其受体产生的兴奋毒性和抑制细胞膜上Glu／胱氨酸转运体所产生的氧化毒性，是脑缺血、脑创伤、帕金森病、抑郁、癫痫等的始发环节，因而Glu受体已经成为这些疾病的治疗靶点之一。长期以来，人们一直认为Glu仅通过一类配体门控性离子通道受体即离子型谷氨酸受体(ionotropic glutmate receptors，iGluRs)，从而发挥对突触传递的快速性调节作用。近年的实验表明，谷氨酸还可通过一类G蛋白偶联受体，即亲代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors, mGluRs)，参与离子通道调节和第二信使的合成，应用分子生物学技术迄今已成功地克隆出mGluR1-8。
mGluR1是第一个被克隆的mGluR，它是Ⅰ型GluR的成员之一，与mGluR5关系密切。mGluR1的激活可以诱导数条细胞内信号转导通路，包括激活磷脂酶C，使磷脂酰肌醇水解，从而升高细胞内的Ca2＋水平；激活腺苷酸环化酶，生成cAMP；还可以诱导ERKs和MAPKs通路。mGluR1表达于海马、下丘脑、丘脑、杏仁核、基底节、小脑和脊髓的神经元内。mGluR1主要见于突触后膜，通过产生NMDA和AMPA感受器电流，诱导NMDA受体的NR2B亚单位的磷酸化和调节多种电压敏感性钙通道以及电压门控性钾通道来调节细胞的兴奋性。mGluR1对Glu、GABA和多巴胺的释放也起一定作用。进一步了解mGluR1的结构、细胞内耦合、表达和生理功能，是非常必要的。
近年来已发现数种选择性mGluR1拮抗剂，但早期发现的拮抗剂都不太理想，它们要么效价不足，要么不能很好的渗透进脑组织，如CPCCOEt, BAY 36-7620, LY367385 和AIDA，而后来发现的拮抗剂，如JNJ-16259685, JNJ-2665091, JNJ-16192553, JNJ-16567083, YM-298198, FTIDC 和 CFMTI，它们的效价和系统反应性均已被验证。mGluR1拮抗剂要么为竞争性拮抗剂，要么为负性变构调节剂，前者与Glu结合带的正位相结合，后者与谷氨酸带的一个不同的氨酰基部位相结合。二者通过血脑屏障的通透性不同（正位拮抗剂的极性更大，不易进入脑），与Glu的相互作用也不同（竞争性拮抗剂可封闭mGluR1，而负性变构调节剂则不能，但当谷氨酸释放增加时这种封闭效应就可以被取消）。
迄今为止，任何一个选择性mGluR激动剂还未被描述。Ⅰ型mGluR激动剂，二羟苯甘氨酸(DHPG)已经成为一个被广泛应用的药理学研究工具，其对mGluR1和5具有同等活性。此外，数个mGluR1正性变构调节剂也已被发现。
2 焦虑
众所周知，GABA和Glu在焦虑中起着重要的作用。研究表明，抑制GABA和激活NMDA受体可以增加动物的焦虑相关行为[1]；激活下丘脑、中脑导水管周围灰质、杏仁核、隔核、海马和中前额皮质GABA受体，以及降低中脑导水管周围灰质、隔核和海马NMDA受体活性的药物可产生抗焦虑作用。GABA调节剂的抗焦虑作用已经被上市的地西泮（如安定、利眠宁）证实，然而此类药物也有各种各样的副作用，如依赖性、耐药性、精神运动和认知缺损。需要更好、更安全、起效更快的抗焦虑药，促使学者更深入地研究mGluR1拮抗剂。
2.1 阻断NMDA受体中介性应答和增强GABA释放:mGluR1主要表达于神经元的突触后区域。当与NMDA受体共同存在时，Ⅰ型mGluR能够调节这些配基门控离子通道的活性。这样一来，mGluR1的药理学激动作用能促进皮层神经元和海马CA3区NMDA的反应性就被证实了。有学者证实mGluR1拮抗剂能阻断培养皮层和麻醉大鼠丘脑的NMDA受体中介性应答。在选择性mGluR5拮抗剂MPEP存在的条件下，DHPG能激活mGluR1，从而诱导NMDA受体亚单位NR2A和 NR2B的磷酸化，而选择性mGluR1拮抗剂CPCCOEt则可阻断上述过程。
另一方面，有学者证实Ⅰ型mGluR的激活能够抑制海马、中脑导水管周围灰质和纹状体的GABA的突触间传递，通过灌注拮抗剂CPCCOEt来阻断纹状体的mGluR1能引起此区GABA释放的大量增加。另外，研究证实突触后mGluR调节GABA释放的机制可能与内源性大麻信号系统的退化有关。
2.2 对动物模型的有效性:基于上述理论，随着选择性mGluR拮抗剂的问世，不同的实验室分别报道了在焦虑和应激动物模型中这些拮抗剂的抗焦虑功效。动物模型中最常用来检验抗焦虑功效的是舔舌抑制试验。
抗焦虑药的效能在以3和10 mg/kg FTIDC腹腔注射母体剥夺诱发的声音中得以揭示，在以FTIDC和LY-456236腹腔注射30 mg/kg治疗紧张性高热中也有表现。酒精戒断导致的抗焦虑样行为，就像在阳性迷宫实验中评测的一样，在以mGluR1拮抗剂JNJ-16567083 2.5 mg/kg治疗时也出现了减弱。
mGluR1拮抗剂的活性在舔舌抑制试验中出现但在阳性迷宫测验并不始终如一，也许能够被以下原因来解释，迷宫试验的先天不足，无条件的焦虑，舔舌抑制试验程序包含学习恐惧，这些都包含有不同的神经底物。按照这些设想，一些研究已经发现在记忆恐惧动物模型中，mGluR1拮抗剂是有效的，这已经得到了恐惧条件任务试验的证实。厌恶或是学习恐惧的获得、加深或逐步消失可以被mGluR1拮抗剂的减弱来解释[2]。mGluR1拮抗剂的作用可能是焦虑行为的变化，也可能是条件反应的阻断如学习干涉的原因。 3 抑郁
临床上和临床前的研究表明，除外其它的神经递质（5-羟色胺和去甲肾上腺素）和神经肽(如CRF)，兴奋性氨基酸及其受体在抑郁及抗抑郁治疗中起着一定的作用。有资料表明人死后额前皮质的NMDA受体结合水平和NMDA受体亚单位NR2A及NR2A的表达均下降。神经影像学研究表明扣带皮质前部谷氨酸水平下降。可能由于皮层区兴奋性输入的减少，从而导致杏仁核外侧和蓝斑区NR2A和NR2C的表达相应地增加。通过应用抑制快动眼睡眠法或电惊厥疗法进行抗抑郁治疗，可以相应地提高脑桥和杏仁核区谷氨酰胺的水平。新近的研究表明单次剂量的NMDA受体拮抗剂氯胺酮即可产生快速有效的抗抑郁作用。假定NMDA受体拮抗剂可以有效地治疗抑郁，那么mGluR1拮抗剂不仅与其有同等的治疗功效，而且副作用更少，反应更轻微。
3.1 抗抑郁治疗降低mGluR1的表达和功能:基于这些关于抑郁的Glu能假说，关于I型mGluR介导的兴奋性应答在抗抑郁药的治疗作用方面，已经在海马进行了研究：已经证明慢性米帕明治疗可以降低大鼠海马CA1区神经元对mGluR1活性的反应性。7天，14天或是21天的米帕明治疗减少mGlu1受体激动剂DHPG所致的海马CA1区群峰电位振幅的增强。而且，已经证明在抑郁动物模型上，三轮次的抗抑郁治疗可以逆反嗅球切除所致的海马mGluR1的免疫反应性增加。上述资料结合在一起，可以提示mGluR1表达和功能的降低可能会有助于抗抑郁药活性的增强。
3.2 在动物模型中的效能:资料表明，选择性mGluR1拮抗剂临床前动物实验中拮抗剂具有治疗抑郁相关行为的作用，这是局限的和有争议的。mGluR1拮抗剂JNJ-16567083被证明对动物的强迫性游泳实验有效[3]。腹腔内注射1.25-5 mg/kg 剂量的JNJ-16567083可以减少不运动和增加攀爬、潜水和游泳行为。在这个剂量范围内，开放广场试验里动物的活动能力不受影响。
尽管也有报道说JNJ-16567083可以减少小鼠尾部悬挂试验中不运动的时间，但学者还是未能发现具有此活性的化合物。而且，在不同强度的低频率应答任务中，JNJ-16567083引起了应答率的增加和强化率的降低，这和以前所希望的抗抑郁药作用是相反的。在更多的复杂的抑郁动物模型中，还没有报道发现mGluR1的激活。
4 精神分裂症
精神分裂症表现为阳性症状（幻觉和妄想）、阴性症状（兴致缺乏和言语贫乏）、认知力差、情绪和运动症候等。这种破坏性的疾病和多巴胺能、谷氨酸能以及γ-氨基丁酸能神经传递的机能障碍有关。起初，多巴胺假说认为额叶多巴胺能低下和接下来的纹状体多巴胺能亢奋与阴性和正性症状有关。1995年，精神分裂症相关的NMDA受体机能减退假说被明确的叙述出来。这种假说是建立在NMDA受体拮抗剂可以加重精神分裂症的阳性、阴性症状以及认知症状，并且可以引起正常个体的精神不正常以及识别力低下。NMDA受体拮抗剂导致额叶认知缺陷的分子基础被发现与大脑皮层的谷氨酸过度释放相关、至少也是部分相关，这导致了AMPA/kainate受体的谷氨酸能神经传递的过度兴奋。其实，NMDA受体功能紊乱假说现在解释了NMDA受体不足的神经传递触发了一个级联事件，例如，减少了丘脑和皮质内的抑制性的γ-氨基丁酸能中间神经元神经传递，接下来的结果是兴奋性的谷氨酸能神经通路去抑制，这样的事件被认为与精神分裂症的精神不正常、认知缺陷和知觉障碍有关。基于NMDA受体功能紊乱假说，可以增强γ-氨基丁酸能中间神经元NMDA受体功能的复合物对治疗精神分裂症是有益的。这些可以通过NMDA受体的正性调节获得，也可以通过加强AMPA通路获得，由于AMPA受体的激活与NMDA受体的激活对Mg2+的释放来说是必需的，这需要NMDA受体门控通道的封闭，因此激活这些通道是必需的。
几个方面的证据都提示mGluR1正性变构调节剂具有治疗精神分裂症阳性症状和阴性症状的潜力。第一，激活mGluR1的化合物被证实可以促进NMDA和AMPA受体的反应。第二，精神分裂症病人脑内的mGluR1的水平是可以改变的。第三，mGluR1敲除鼠表现出感觉和运动障碍，这些也可以在精神分裂症病人身上发现。第四，mGluR1调节多巴胺的释放。这些都可以加强mGluR1正性变构调节剂具有治疗精神分裂症的潜力的理论。
5 结语
mGluR1在治疗精神类疾病方面已经引起了相当大的关注。拮抗剂已经被用来治疗焦虑和抑郁，阳性变构调节剂可以假定对精神分裂症的治疗有某些效果。但是，开始却已经发现mGluR1拮抗剂和激动剂并不是没有危险的。一些选择性拮抗剂具有运动损害，另外一些拮抗剂则具有导致学习记忆相关的恐惧心理作用。不管经典性条件反射任务的活性是否可以被看做认知功能的损害或是抗焦虑样效能，这都应该引起大家的辩论。从加强工作记忆的实验得出的资料表明mGluR1在认知
功能方面的矛盾性。另一方面，我们应该提高对于正性变构调节剂潜在的抗惊厥方面的关注，尽管这一点从未得到证实。
参考文献
[1] Johnson PL, Lowry CA, Truitt W, et al. Disruption of GABAergic tone in the dorsomedial hypothalamus attenuates responses in a subset of serotonergic neurons in the dorsal raphe nucleus following lactate-induced panic[J]. J. Psychopharmacol. 2008, 22: 642-652
[2] Gil-Sanz C, Delgado-García JM, Fairén A, et al. Involvement of the mGluR1 receptor in hippocampal synaptic plasticity and associative learning in behaving mice[J]. Cereb. Cortex, 2008,18:1653-1663
[3] Molina-Hernandez M, Tellez-Alcantara NP, Pérez-Garcia J, et al. Antidepressant-like actions of minocycline combined with several glutamate antagonists[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2008,32: 380-386
