睾丸鞘膜恶性间皮瘤的诊疗进展
时间：2023-06-26 14:40:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
张 昊，郑万祥，张 磊，袁建林
(空军军医大学西京医院泌尿外科，陕西西安 710032)
恶性间皮瘤是一种罕见的肿瘤，可发生在间皮细胞覆盖的体腔，即胸膜、腹膜、心包和睾丸鞘膜，睾丸鞘膜恶性间皮瘤(malignant mesothelioma of the tunica vaginalis testis，MMTVT)占所有间皮瘤病例的0.3%～5%[1]。在胚胎期，睾丸由腹膜后下降至阴囊时，腹膜随之下降而成为睾丸鞘膜，睾丸鞘膜上皮内层被覆间皮细胞，因此MMTVT属于恶性腹膜间皮瘤[2]。MMTVT具有潜在的侵袭性，可侵犯睾丸实质、精索、附睾和阴茎皮下组织，因此也被归类为睾丸旁恶性间皮瘤[3]。由于这种恶性肿瘤的罕见性，目前关于MMTVT的流行病学、发病机制、诊断手段选择、治疗方式以及预后等方面还存在着较多争议，本文将对MMTVT的诊疗进展进行综述。
MMTVT可发生在任何年龄段，10%的患者年龄在25岁以下，以60～80岁的发病率最高[4]。MMTVT的发病率随着患者年龄增长而增加，80岁以上男性的发病率是50岁以下的18.6倍[5]。一项研究分析了意大利国家间皮瘤登记处在1993-2015年间收集的80个MMTVT病例，MMTVT年平均标准化发病率为0.095(1/100万)[6]。而MMTVT在中国的发病率尚鲜见报道。
MMTVT可分为3种组织学亚型:上皮型(乳头状、管样腺泡状或实体状)、纤维肉瘤型、双相型。有学者按组织学亚型分类统计MMTVT，其中上皮型最常见(60.8%～75%)，其次是双相型(25%～37.3%)和纤维肉瘤型(1.9%)[7]。NAZEMI等[8]分析了113例MMTVT，其中上皮型占75%，双相型占18.8%，纤维肉瘤型占6.2%。
目前普遍认为石棉暴露是MMTVT的主要危险因素[9]。一项病例对照研究发现，职业性石棉暴露与MMTVT发病显著相关，优势比(odds ratio，OR)值为3.42(1.93～6.04)[6]。石棉被摄入后从消化系统或淋巴系统进入腹膜，而后引起间皮细胞的变化，进而引起炎症反应，也可通过淋巴途径或血行途径从肺转运到身体其他部位[10]。石棉可机械性损伤遗传物质，也可诱发巨噬细胞释放大量活性氧而引起遗传物质损伤；
另外石棉能诱发炎症因子释放，这种慢性炎症对局部的间皮细胞有致癌作用。相反的观点认为，已有的研究没有很好地阐明石棉暴露与MMTVT发病的相关性[5，11]。BISCEGLIA等[11]回顾性分析了223例MMTVT患者，发现只有30%～40%的患者发病与石棉暴露相关。
MMTVT其他可能的危险因素包括放射治疗、染色体异常、创伤、慢性鞘膜积液、慢性附睾炎、慢性睾丸炎等[12]。电离辐射和MMTVT之间或存在病因学联系，个案报道称2例前列腺癌患者在分别接受3年和8年放射治疗后检查证实患有MMTVT[13]。SERIO等[14]首次描述了MMTVT病例中的染色体异常，2例MMTVT相同的染色体缺失区域位于1p13.3 →q21.1、19q13.42、21q22.2和22q12.2。另一项MMTVT研究也报道了染色体异常，如1p、3p、6q、9q和22号染色体缺失[15]。BANDYOPADHYAY等[16]发现BAP1胚系突变患者易患恶性间皮瘤，然而这种突变在MMTVT中尚鲜见报道。综上，恶性间皮瘤存在多种细胞遗传学异常，但没有特定的分子特征，目前还不能确定MMTVT发生中最重要的遗传物质改变，未来的研究需要在分子层面展开。
MMTVT的主要临床表现是阴囊增大、无痛性阴囊内肿块伴鞘膜积液，也可长期无症状。由于缺乏特异性症状和肿瘤标志物，MMTVT多在术中或术后才被诊断[17]。在术中根据出血性鞘膜积液、睾丸鞘膜结节或乳头状突起进行识别，然后进行病理检查予以确诊[18]。
大多数MMTVT是单侧发病，只有少数双侧MMTVT病例被报道[19]。VIMERCATI等[3]分析了289例MMTVT，其中仅发现6例(2.03%)为双侧发病。远处转移通常通过淋巴转移和血行转移，以淋巴转移为主。淋巴转移常累及腹股沟和腹膜后淋巴结，这可能是睾丸鞘膜脏层和壁层的淋巴引流途径不同，前者引流到腹膜后淋巴结，而后者引流到腹股沟淋巴结。腹股沟淋巴结转移也可能是沿精索扩散引起[20]。肺和腹股沟淋巴结是MMTVT最常转移的两个部位[20-21]。肺、肝转移通常是通过血行转移[4]，其他可能的转移部位包括皮肤转移、腹膜及胸膜转移[21]等。
超声检查用于诊断睾丸肿瘤，有操作简单、非侵入性等优点。MMTVT超声表现各异，最常见的表现是鞘膜内出现不均匀的结节状、乳头状或囊性肿块并伴有鞘膜积液或单纯性鞘膜积液[16]。BERTOLOTTO等[22]发现，半数MMTVT(5/10)超声表现是鞘膜积液伴有血管丰富的赘生物形成，因此对于多普勒超声显示鞘膜积液伴鞘膜内壁赘生物且有较多的血管分布时应怀疑MMTVT。磁共振可显示MMTVT患者睾丸鞘膜表面有多个小结节，也可见鞘膜弥漫性增厚或赘生物形成，病灶在T2加权图像上呈低信号，注射造影剂后为高信号[22]。对患者肺部、腹部和骨盆进行CT检查有助于进行疾病分期以及明确有无脏器或淋巴结转移。
组织形态多样性是恶性间皮瘤一个公认的特征，MMTVT有弥漫性管样乳头状间皮瘤、高分化乳头状间皮瘤和多囊性间皮瘤3种临床病理类型[11]。电子显微镜显示间皮瘤细胞有细长的微绒毛、丰富的细胞质丝，上皮细胞间通过桥粒形成连接，并形成管腔[23]。
睾丸良性和恶性肿瘤病理分型多样，如睾丸鞘膜间皮增生、睾丸腺瘤样瘤、睾丸腺癌、睾丸和附睾的浆液性乳头状肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤等，免疫组织化学染色对鉴别上述肿瘤和MMTVT至关重要。当钙视网膜蛋白、细胞角蛋白CK5/6、波形蛋白和上皮膜抗原阳性染色，以及癌胚抗原CEA、CD15和细胞角蛋白20(CKL20)阴性染色时，常提示间皮瘤的诊断[3]。COMIN等[24]发现，钙视网膜蛋白是间皮瘤标志物中敏感度(100%)和特异度(91.3%)最高的。细胞角蛋白CK5/6对上皮型间皮瘤具有较高的敏感性和特异性，目前认为是区分MMTVT与腺癌和肉瘤有价值的标志物，VIMERCATI等[3]的研究证实了钙视网膜蛋白和CK5/6共表达阳性在恶性间皮瘤诊断中的价值。波形蛋白也可作为间皮瘤的阳性标志物， HAI等[12]的研究发现，波形蛋白在多数MMTVT中(4/6)染色阳性。CEA和CD15在MMTVT中呈阴性染色，因为这两种标志物与间皮瘤细胞缺乏反应性[12]。与睾丸腺癌进行鉴别时，Ber-EP4、CEA、CD15和肿瘤相关糖蛋白(tumor-associated glycoprotein 72，TAG-72) 在MMTVT通常为阴性表达，而在腺癌中通常为阳性表达[25]。此外，恶性间皮瘤有区别于其他肿瘤的超微结构特征，因此电子显微镜可用于复杂性病例的确诊[25]，例如MMTVT与睾丸乳头状浆液性癌具有相似的形态学和免疫组织化学特征，应用电子显微镜可进行鉴别[23]。另有研究者认为荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测p16基因缺失有助于恶性间皮瘤与反应性间皮增生和高分化乳头状间皮瘤的鉴别诊断[26]。
除了睾丸良性和恶性肿瘤外，MMTVT的鉴别疾病还包括睾丸鞘膜积液、腹股沟疝、精液囊肿、睾丸扭转、创伤后睾丸病变以及附睾炎等。
有学者认为，当睾丸旁肿瘤伴有鞘膜积液时，可通过超声引导下细针抽吸对鞘膜积液进行细胞学检查，细胞涂片通常为单层细胞、簇状聚集以及分散分布，偶尔可发现砂粒体[16]。相反的观点认为，由于低敏感性和潜在的转移风险而不推荐行细胞学检查[27]。
由于MMTVT发病率很低，目前还没有相关的诊疗指南，早期诊断和治疗至关重要。治疗方法通常是从胸膜或腹膜间皮瘤的治疗方案中衍生而来，以手术治疗、放射治疗和化学治疗的综合治疗为特征[28]。
手术指征常见于快速生长的鞘膜积液或疑似的睾丸肿瘤。手术方式有经腹股沟根治性睾丸切除术、经阴囊根治性睾丸切除术、患侧阴囊切除术、睾丸鞘膜切除术等。根治性睾丸切除术是MMTVT的主要治疗方式，研究发现根治性睾丸切除术后的复发率为10.5%～11.5%，而保守性手术治疗(如睾丸鞘膜切除术)的复发率为36%[29]。也有观点认为初次诊断为MMTVT的患者，应行患侧阴囊切除术和根治性睾丸切除术；
而对于在术中发现可疑表现的患者，考虑到术中冰冻病理的诊断准确性仍不明确等原因，应先完成患侧睾丸鞘膜切除术，如果最终组织病理学诊断为MMTVT，则再进行患侧阴囊切除术[21]。
MMTVT患者术前检查如有淋巴结转移，需要进行淋巴结清扫[30]。1例MMTVT患者腹膜后淋巴结转移，接受了根治性睾丸切除术和腹膜后淋巴结清扫术(retroperitoneal lymph node dissection,RPLND)治疗，随访至少66个月无疾病迹象[22]。也有学者认为，一旦确诊MMTVT应考虑行双侧腹股沟淋巴结清扫术，HAI等[12]报道2例MMTVT局部复发伴有腹股沟淋巴结转移。总之，由于MMTVT潜在的复发和转移风险，需要更积极的手术治疗方式。
目前放疗和化疗治疗MMTVT仍有争议[1]。有学者认为，对于晚期或复发性疾病，建议采用根治性睾丸切除术联合化疗和/或放疗[30]。也有研究表明积极的手术治疗是达到完全缓解的最重要的治疗方法，化疗或放疗并没有显示出明显的益处[31]。
由于病例稀少，化疗方案类似用于胸膜间皮瘤的方案，顺铂和培美曲塞可用作MMTVT的化疗药物。在胸膜间皮瘤治疗中，顺铂和培美曲塞联合化疗效果较好[20]。1例MMTVT患者接受了根治性睾丸切除术36个月后出现纵隔淋巴结转移,在6个周期的顺铂和培美曲塞化疗和培美曲塞维持治疗后，随访42个月时无疾病迹象[32]。二线化疗由联合用药或单一用药组成。针对那些对铂类化疗药物反应不佳的患者，吉西他滨化疗可作为二线治疗，二线治疗中其他方案包括雷替曲塞和奥沙利铂，以及伊立替康、顺铂和丝裂霉素的组合[33]。有学者认为，医生应建议患者咨询有经验的多学科癌症中心，以获得关于治疗方案的第二意见[30]。
PLAS等[29]认为，在转移性MMTVT患者中，放疗联合化疗比单纯化疗有更好的疗效。另有学者认为对于临床状态良好的转移性MMTVT患者和肿瘤切除术后局部复发患者，应考虑放疗[34]。HAI等[12]则认为无论手术切缘是否有肿瘤，或是否为转移性MMTVT，对常见转移部位如腹股沟淋巴结、腹膜后淋巴结和肺应考虑行辅助放疗，虽然放射治疗不能提高总生存率，但它可以在局部更好地控制肿瘤。另有观点认为手术入路经阴囊皮肤的情况下，建议术后放疗[4]。
MMTVT容易复发和转移。一项研究发现，初次诊断为MMTVT的患者有18/52(35%)出现转移，而34/52(65%)的患者在随访17个月时出现转移性复发，转移的危险因素包括年龄≥42岁、肿瘤直径≥49 mm、肿瘤组织坏死、血管淋巴管受侵犯以及局部复发等[21]。
MMTVT的中位生存期尚无定论，或与选择的治疗方案有关。某单一医疗机构确诊的15例MMTVT患者经过42个月的随访，中位生存期尚未达到，这些患者都接受了积极的手术治疗，或手术与辅助化疗方案相结合[20]；
相比之下，之前发表的MMTVT系列研究的中位生存期为18～23个月[29]。NAZEMI等[8]随访了113例MMTVT患者，5年和10年总体生存率(overall survival，OS)分别为49%和33%[8]。积极的手术治疗包括根治性睾丸切除术或有助于更好的预后，日本报道了1例MMTVT患者接受了经腹股沟睾丸切除术，未行辅助治疗，随访至少72个月无复发或转移[35]。另一队列研究中，2例腹膜后淋巴结转移的MMTVT患者接受了患侧阴囊切除术、盆腔淋巴结清扫和RPLND，在随访6年和8年后仍无疾病复发，而对于接受根治性睾丸切除术的MMTVT患者来说，阳性手术切缘与更差的疾病特异生存率(disease-specific survival，DSS)相关[20]。
MMTVT患者高龄或与更差的预后相关。PLAS等[29]进行了单变量Cox回归模型分析，发现MMTVT确诊年龄≥ 60岁和诊断时存在转移与较差的OS相关，然而多变量分析没有显著差异。MMTVT较高的肿瘤分期(肿瘤≥4 cm，淋巴结转移)和双相型组织学亚型与更差OS和DSS相关[8]，上皮型MMTVT比纤维肉瘤型、双相型的预后好[2，20]。
大多数恶性间皮瘤具有多种染色体改变。有研究者对MMTVT患者进行了全基因组测序，发现了一些间皮瘤相关的突变基因，如KIF25、AHNAK和PRDM2；
一些抑癌基因的缺失，包括NF2(在22q12上)、CDKN2A(在9p21上)、BAP1(在3p21上)、LATS1和LATS2(在13q12上)、WT1(在11p13上)与恶性间皮瘤的生物学行为、诊断和预后有关[36]。这些染色体和基因改变同样可能成为患者的预后预测因子。
定期随访对于复发的早期诊断至关重要。60%以上的MMTVT在诊断后的2年内发生肿瘤复发，90%以上在诊断后的5年内发生肿瘤复发[37]。约翰·霍普金斯医院报道了1例MMTVT在15年后复发[38]，因此应建议MMTVT患者终身随访，推荐的常规随访方案是在治疗后的前2年内每3个月进行1次临床查体和CT扫描。
随着外科技术的发展，腹腔镜技术应用于腹股沟及腹膜后淋巴结清扫时有创伤小、恢复快等优点。分子靶向治疗和免疫治疗可能是MMTVT潜在的治疗手段。MMTVT的发展可能与PARP1、RNF213、PAX8、MTRR、KMT2C等基因的体细胞突变有关，在MMTVT中检测到上述突变基因可能是各种新型分子靶向治疗的靶点[39]。CheckMate-743是首个公布并取得阳性结果的免疫治疗用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗的Ⅲ期临床试验[40]，为MMTVT免疫治疗的研究也带来了新的希望。此外，多学科诊疗模式(multi-disciplinary treatment，MDT)的发展，将为MMTVT患者带来更多的获益。
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