SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者心血管结局影响的网状meta分析
时间：2023-06-13 14:05:17 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
王润青， 王 谦， 廖健雄
(1.广州医科大学第六临床学院，广东 广州，510182；
2.广东医科大学第二临床学院，广东 东莞 523808)
据调查，如今我国2型糖尿病的患病率正在不断升高，2015至2017年的流行病学调查显示，我国18岁以上人群糖尿病患病率为11.2%，且表现为城市化和高龄化的特点[1]。而心力衰竭的临床病理特征表现为心脏结构的广泛性重构，是2型糖尿病的常见并发症[2]。钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(SGLT2i)已被证实对于2型糖尿病具有良好的治疗作用，该类药物可通过抑制肾脏近端小管的钠-糖共转运体而抑制葡萄糖、水钠的重吸收，进而增加糖的排泄[3]。尽管SGLT2i最初是用于治疗2型糖尿病，但国外已有指南表明，该类药物对于2型糖尿病并发的心血管不良事件也有良好的治疗作用[4]。然而，目前对于不同的SGLT2i间疗效的直接比较的临床研究较少，因此，本文将通过基于频率学框架的网状meta分析来比较不同的SGLT2i治疗2型糖尿病并发的心血管不良事件有效性。
本文依照PRISMA-NMA相关规范[5]进行系统评价与meta分析，本课题已经预先在PROSPERO上注册，注册号为：CRD42022322397。
1.1文献检索 资料来源于各大公共数据库，包括PubMed，Web of science，Cochrane Library，中国知网，万方，维普等，检索时限从建库至2022年7月。检索采取自由词与主题词相结合的方式，检索策略如图1所示，英文数据库的检索式以PubMed数据库为例，中文数据库的检索式以知网数据库为例。
图1 检索策略
1.2纳入与排除标准
1.2.1研究对象 临床确诊为2型糖尿病患者，不受患者种族、年龄、性别与既往病史的限制。
1.2.2干预措施 试验组干预措施为达格列净、恩格列净、索格列净、埃格列净、卡格列净。而对照组的干预措施为安慰剂或其他常规治疗。
1.2.3结局指标 主要结局指标为心力衰竭住院或心血管死亡复合结局，次要结局指标为心血管死亡、心力衰竭住院、全因死亡。
1.2.4排除标准 (1)无法从原文提取充足的原始数据或者数据出现明显错误；
(2)动物实验；
(3)综述、摘要或者评论；
(4)重复发表的论著；
(5)样本例数小于50例；
(6)非采用中文或者英文发表的论著。
1.3文献筛选与数据提取 由两位研究员独立按照相关标准筛选相应文献，如出现意见分歧则交由第三位研究员进行裁断。文献筛选流程如下：(1)根据检索式获得文献，并使用文献管理软件Endnote保存文献；
(2)使用Endnote删去重复的文献，经阅读标题和摘要后删去不合适的文献；
(3)下载经初筛后文献的全文，经仔细阅读选取合适的文献纳入meta分析；
(4)采用表格收集资料，提取数据。
1.4统计学方法 研究员根据Cochrane手册的偏倚风险评估工具评价纳入文献的质量，并使用RevMan 5.3进行记录与制图。SGLT2i对于2型糖尿病所致心血管事件结局影响的效应值指标合并后采用相对危险比(RR)和95%可信区间(95%CI)进行呈现。其中P<0.05即可认为差异有统计学意义。采用统计软件Stata 16.0以及network程序包进行网状meta分析，绘制各个效应指标的网络证据图和评估文献发表偏倚的漏斗图。由于本研究间无SGLT2i之间的直接比较，故不存在闭合环，使用一致性模型进行比较，对不同干预措施采用累积排序概率曲线下面积(SUCRA)评估其疗效，并绘制排序图，得出结局指标最佳的干预手段及其概率。
2.1文献筛选 共检索到文献340篇，经过逐次筛选，最终纳入11项研究[6-16]，共包括62 904例患者，筛选流程如图2所示。
图2 筛选流程
2.2文献的基本特点 文献的基本特点见于表1，文献质量评价与偏倚分析见于图3。
表1 文献的基本特点
图3 文献质量评价与偏倚分析
2.3网状meta分析结果
2.3.1网络证据图 5种不同的SGLT2i对于2型糖尿病患者治疗的网络关系不形成闭合环，故采用一致性模型。线段粗短表示各个干预手段纳入的研究数量，而圆圈面积大小表示了各个干预手段的参与人数, 见图4。
图4 网络证据图
2.3.2主要结局指标 9项研究[7, 9-16]报告了经SGLT2i治疗后的2型糖尿病患者的心血管死亡和心力衰竭住院复合结局。与安慰剂相比，恩格列净与索格列净可显著降低2型糖尿病患者因心力衰竭住院或心血管死亡复合发生率，而卡格列净、达格列净和埃格列净差异无统计学意义。间接比较显示：各种不同的SGLT2i之间的心力衰竭住院或心血管死亡复合风险差异无统计学意义。SUCRA大小排序为索格列净(84.6)、恩格列净(73.2)、达格列净(56.0)、卡格列净(44.4)、埃格列净(32.8)，安慰剂(9.0)，表明索格列净疗效最佳的可能性最大，且与安慰剂相比，不同SGLT2i对于主要结局指标的改善作用较佳。见图5～6。
图5 主要结局指标的森林图
图6 主要结局指标SUCRA图
2.3.3次要结局指标 (1)心血管死亡：10项研究[6, 8-16]报告了经SGLT2i治疗后的2型糖尿病患者的心血管死亡结局，不同的SGLT2i与安慰剂相比差异无统计学意义，间接比较显示，不同SGLT2i之间差异亦无统计学意义。SUCRA大小排序为达格列净(78.9)、恩格列净(67.7)、索格列净(44.3)、埃格列净(42.3)、卡格列净(40.5)、安慰剂(26.3)，表明达格列净对于2型糖尿病患者心血管死亡的改善作用最佳的可能性最大，见图7～8。(2)心力衰竭住院：共有10项研究[6, 8-16]报告了经SGLT2i治疗后的2型糖尿病患者的心力衰竭住院结局，5种不同的SGLT2i与安慰剂相比，均可显著降低2型糖尿病患者的心力衰竭住院率，且不同的SGLT2i之间差异无统计学意义。SUCRA大小排序为：索格列净(87.1)、恩格列净(70.7)、埃格列净(56.9)、卡格列净(49.5)、达格列净(35.2)、安慰剂(0.5)，表明索格列净对于2型糖尿病患者心力衰竭住院结局的改善作用最佳的可能性最高，见图9～10。(3)全因死亡：共有10项研究[6-7, 9-16]报告了经SGLT2i治疗后的2型糖尿病患者的全因死亡结局，5种不同的SGLT2i与安慰剂相比，差异均无统计学意义，且不同的SGLT2i之间差异也无统计学意义。SUCRA值大小排序为达格列净(82.6)、恩格列净(59.5)、卡格列净(52.7)、埃格列净(41.3)、索格列净(39.5)、安慰剂(24.4)，表明达格列净对于2型糖尿病患者全因死亡结局的改善作用最佳的可能性最大，见图11～12。
图7 心血管死亡结局的森林图
图8 心血管死亡结局的SUCRA图
图9 心力衰竭住院结局的森林图
图10 心力衰竭住院结局的SUCRA图
图11 全因死亡结局的森林图
图12 全因死亡的SUCRA图
2.3.4发表偏倚检验 所有研究基本呈集中分布，位于对称轴的两侧，分布于漏斗内部，有少量研究样本偏离轴线。可认为研究的发表偏倚可能性较低，见图13～16。
图13 主要结局指标的漏斗图
图14 心血管死亡结局的漏斗图
图15 心力衰竭住院结局的漏斗图
图16 全因死亡的漏斗图
目前，2型糖尿病已经成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一，全世界约有4亿人受其影响[17]，2型糖尿病病理特点为胰岛素抵抗和胰岛衰竭，具体表现为胰岛素介导的葡萄糖转运受阻、脂质摄取能力降低且机体抑制脂肪分解和炎症反应的能力降低，临床表现为糖、脂代谢紊乱和广泛的炎症反应[18]。而心力衰竭是2型糖尿病最重要和最严重的并发症之一，弗明汉的大型临床研究表明，即使在调整了其他影响心血管安全的因素后，患糖尿病的男性患者患心力衰竭的风险仍会增加近2.4倍，而女性患者患心力衰竭的风险增加近5倍[19]。2型糖尿病诱发心力衰竭和其他心血管不良事件的过程具有复杂的病理生理机制，可大致概括为:(1)高血糖：已有大型流行病学证据表明，糖化血红蛋白每增加1%，成人患心力衰竭的概率将增加8%[20]。葡萄糖代谢产物β-N-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)可与心肌表面的受磷蛋白和CaMKII上的丝氨酸和苏氨酸残基结合，抑制蛋白的磷酸化，最终导致心肌收缩和舒张受阻[21-22]。(2)免疫反应：糖尿病病理表现为广泛的炎症反应[23]，多项研究表明，糖尿病患者心肌组织内巨噬细胞和白细胞浸润增加，血清中促炎细胞因子大量增加[24-26]，大量炎性物质可诱发心肌细胞凋亡、坏死，引起大量纤维增生。此外，也有研究表明，糖尿病患者中，与RAS系统相关的C3肉毒杆菌毒素底物1(Rac1)被广泛激活, 从而引起心肌NADPH氧化酶的激活与内质网的氧化应激，造成心肌细胞大量凋亡[27]。(3)自主神经功能障碍：在糖尿病患者中，交感神经系统的过度激活也促进了心肌重构和心力衰竭的发生和发展。糖尿病患者的血糖波动、脂质代谢紊乱、RAS系统的广泛激活以及氧化应激均可成为心力衰竭的危险因素。此外，自主神经纤维的进行性损伤，可影响迷走神经的最长纤维，导致迷走神经的去神经支配以及交感神经支配能力的早期提高[28]。而交感神经的活跃程度常与心力衰竭的预后密切相关[29-30]，从长期来看，交感神经的过度活跃常可导致继发性高血压、血管内皮细胞增生、心律失常、心肌耗氧量增加、左心室肥大和纤维化，最终导致心力衰竭和其他心血管不良事件的发生[31]。(4)氧化应激：在糖尿病患者中，广泛的氧化应激反应的发生可导致活性氧的大量生成以及抗氧化防御反应相对降低，引起心肌的广泛重构、心脏收缩和舒张异常，加速心力衰竭的发生[21, 32]。
SGLT2i的研发和应用为治疗2型糖尿病和改善2型糖尿病患者的心血管结局展现了广阔前景。SGLT2i具有独特的生物机制，可通过抑制肾脏近端小管的钠-糖共转运体而抑制葡萄糖、水钠的重吸收，进而增加糖的排泄，其功能的完整性不依赖于胰岛素分泌的胰岛素的作用[3]。SGLT2i对于2型糖尿病患者心血管结局的改善作用可能包括以下方面：(1)血糖控制：SGLT2i可抑制肾近端的钠-糖共转运体，从而促进血糖的排泄，纠正机体的代谢异常，降低心力衰竭发病可能性。(2)血脂控制：血糖的减少可继发引起热量的丧失，促进血脂减少，控制患者体重，减少诱发心血管不良事件的因素[33]。(3)降压作用：SGLT2i可降低肾近端血管钠离子和葡萄糖的重吸收，起到渗透性利尿的作用[34]，引起机体血容量的减少，从而起到降压的作用。SGLT2i引起血压降低的同时却不会引起心率的反射性增加，这可能与SGLT2i抑制交感神经的支配作用有关[35-36]。(4)尿酸排泄：高尿酸血症被认为与心血管死亡事件有关[37]，而SGLT2i可通过渗透性利尿促进尿酸排出，降低心血管死亡风险[38]。
本文通过网络meta分析间接比较了不同SGLT2i对于2型糖尿病患者心血管结局的改善作用，主要从相关患者心血管死亡和心力衰竭住院复合结局、心血管死亡、心力衰竭住院以及全因死亡的角度进行比较。结果表明：在改善2型糖尿病患者的心力衰竭住院和心血管死亡复合结局方面，索格列净和恩格列净具有更多的获益趋势，其中，安慰剂相比于索格列净[RR=1.63, 95%CI(1.20，2.23)，P<0.05], 安慰剂相比于恩格列净[RR=1.50, 95%CI(1.10，2.05)，P<0.05]。此外，5种不同的SGLT2i均可显著改善2型糖尿病患者因心力衰竭住院结局，但SGLT2i之间的差异无统计学意义。对于全因死亡和心血管死亡事件，不同的SGLT2i与安慰剂相比差异不具有统计学意义，具体机制以及原因需要更多大型临床研究加以探索和验证。
本文存在以下不足：本文纳入的SOLOIST-WHF试验[15]中的患者由于合并有近期心力衰竭，可能夸大了索格列净的疗效作用，而江耀辉等[6]的研究非前瞻性队列研究，尽管其基于真实世界研究，消除了部分偏倚风险，但观察性队列研究的结果仍可能存在偏倚风险；
由于本文仅纳入中文和英文的相关研究，可能忽略了某些非中英文的重要研究；
由于统计学模型的限制，某些影响2型糖尿病患者心血管结局的因素未能纳入：如高血压、肥胖、合并有慢性肾衰竭等基础病和接受过心脏搭桥等相关手术；
此外，纳入的研究仅11项，且缺乏不同SGLT2i间疗效的直接比较，因此仍需要更多大规模、多中心的大型临床试验来直接验证不同的SGLT2i之间的疗效。
