肠道菌群在心脑血管疾病中的作用研究进展
时间：2023-06-05 22:00:07 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
肖佳璇综述 刘旺华审校
人体的胃肠道系统内生存着数量巨大、种类丰富的微生物，这些微生物被统称为肠道菌群。正常人的肠道菌群以厚壁菌门和拟杆菌门最为常见[1]。根据肠道菌群对宿主利弊关系的不同，可将其细分为三类，即病原菌、益生菌和中性菌[2]。这些菌群在肠道内构成一个庞大而复杂的生态系统。正常的微生物群在与宿主长期进化后形成了相互依存、相互限制的动态平衡系统。当身体或外部环境发生变化时，肠道微生物系统失衡，导致生理组合的破坏及病理组合的形成，并促进多种疾病的发生发展[3]。许多研究表明[4-5]，肠道菌群不仅在胃肠道内维持其免疫稳态平衡、参与各种核心的生理病理活动，同时其平衡状态的变化而引发的促炎性状态会导致多个系统疾病的发生。本文对肠道菌群及其代谢产物在心脑血管疾病中的作用进行综述。
心血管疾病又可称为循环系统疾病，常由于动脉粥样硬化、高血压、高脂血症等高危因素导致心脏和组织器官发生疾病。心血管疾病的特征是高发病率、高残疾率和高病死率，因此，对于心血管疾病预防和治疗的研究迫在眉睫。随着研究的不断拓展与深入，肠道菌群在心血管疾病中的作用逐渐展现。
1.1 冠心病 冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，动脉粥样硬化是心血管疾病进程中一个重要的病理生理过程。除了肥胖、年龄、高血压、遗传因素等冠心病常见危险因素外，有学者发现肠道菌群的变化可能是影响冠心病的一个重要因素，且肠道微生物代谢紊乱可能是导致该病恶化的主要原因之一[6]。在Jie等[7]研究中发现，冠心病患者的链球菌与大肠埃希菌的相对丰度都有所增加，拟杆菌属细菌与普雷沃菌属的相对丰度均显著减少。而肠道菌群的变化可能是诱发冠心病炎性因子、糖脂代谢指标等产生明显变化的一个主要因素，也是冠心病逐渐恶化的一个重要因素[8]。当肠道微生物的代谢发生紊乱时，肠道菌群会参与氧化三甲胺(trimetlylamine oxide，TMAO)的代谢，该化合物会促进血栓与动脉粥样硬化的生成，并加重心血管疾病[9]。有学者对接受过冠状动脉造影的4 007例患者进行研究，发现TMAO水平的升高预示着发生心血管疾病的风险增加[10]。越来越多的证据表明，TMAO与冠心病关系密切，可以通过多种方式促进冠心病的产生与演变，如提高血浆胆固醇、加强促炎性细胞因子表达等途径[11]。
1.2 心力衰竭 心力衰竭几乎是所有心血管疾病的终末阶段，是心血管疾病研究的重点之一。近几年，有研究显示[12]，心力衰竭患者的肠道微生物群落出现细菌黏附增大、拥有黏膜生物膜的细菌过度生长等改变。Cui等[13]的研究发现，充血性心力衰竭患者的肠道菌群组成与健康人的明显不同，主要表现为充血性心力衰竭患者活泼瘤胃球菌含量增多，普拉梭菌含量减少。有研究发现[14-15]，肠道菌群的代谢物TMAO和短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)等在心力衰竭发病中也发挥着一定的作用，TMAO可以通过诱导心肌纤维化、心肌细胞肥大、血管炎性反应及心脏线粒体功能的障碍，从而使心力衰竭的进展加重；
SCFA减少促进内毒素向血液循环的转移，最终导致心力衰竭的发生。以上均为从肠道菌群诊治心力衰竭提供了新思路。
1.3 高血压 高血压是以体循环动脉血压增高为主要特征，同时可伴有多个器官的功能或器质性损害，对于人类健康有极大的威胁。在我国，高血压的发病率为27%左右，所以对于高血压疾病诊治和预防的研究刻不容缓[12]。研究表明，高血压患者肠道菌群的结构与健康人有显著的差异[16]。Yang等[17]的研究发现，在高血压大鼠中，肠道菌群微生态的多样性、均匀性与丰富度明显降低，而厚壁菌与拟杆菌的比例有所增加，提示高血压与肠道微生物菌群失调有关。此外，人体肠道内的微生物所产生的代谢物如SCFA等，可以通过肠道的上皮细胞进入循环，并作用于身体的其他细胞或组织中的特定受体，从而调节血压，同时当机体长期摄入高盐的饮食则会使肠道菌群的结构发生改变，进而影响SCFA的产生，促进高血压的发展[15,18]。对于肠道菌群的另一代谢物脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)来说，有研究显示其炎性效应可以导致血压的升高[19]。总之，肠道菌群在高血压中有着不可忽视的作用，肠道菌群代谢的紊乱、肠黏膜屏障的破坏、SCFA和炎性反应等都对高血压的产生与演变发挥着不容小觑的作用，但对于其发生发展机制的临床研究未来还需进一步加强[20]。
脑血管疾病是发生在脑部血管，因颅内血液循环障碍而造成脑组织损害的一组疾病。脑血管疾病的发生通常伴随脑中枢神经系统的损害，临床主要以肌肉张力异常、感觉障碍和意识障碍等为主。而肠道菌群对于脑血管神经系统的生理病理都有着至关重要的作用，它既可以通过微生物—肠道—脑轴穿透血脑屏障对脑血管产生作用，同时还可通过参加宿主神经系统的生理活动，使脑血管、神经发生炎性反应，导致脑血管神经系统疾病的发生与演变[21]。
2.1 脑卒中 脑卒中是一种急性脑血管疾病，可以分为缺血性和出血性脑卒中。其中，缺血性脑卒中最为常见[8]。肠道菌群在脑卒中，尤其是在缺血性脑卒中疾病中发挥着重要作用。肠道菌群对于缺血性脑卒中的作用是双向的，肠道微生物既能够导致该疾病的产生与演变，同时又可能因卒中进程的进展而改变自身的构成[22]。Yamashiro等[23]通过对41例缺血性脑卒中患者和40例健康人的肠道菌群进行多重分析，发现缺血性脑卒中患者的奇异菌属与瘤胃乳酸杆菌在肠道微生态结构中的占比明显升高，而沙克乳杆菌亚群的占比降低。对于肠道代谢产物而言，革兰阴性菌产生的LPS能激活Toll样受体4(Toll-like receptors，TLR4)，并通过下游MEKK3-KLF2/4通路诱发血管畸形，促进脑卒中的发生[24]。脑卒中的危险因素之一就是动脉粥样硬化，而肠道菌群代谢物TMAO与动脉粥样硬化关系密切。可见，肠道菌群在脑卒中发病的过程中可以通过影响TMAO水平、炎性反应等方面发挥作用[25-28]。
2.2 脑动静脉畸形 脑动静脉畸形又称脑血管瘤，主要由非正常发育的供血动脉与引流静脉衔接形成短路造成畸形血管团、血流动力学紊乱导致[29-31]。临床上常表现为颅内出血、癫痫和进行性神经功能障碍等，因其较高的致残率和致死率，对于该病治疗及干预措施的研究越来越迫切。研究人员通过动物模型证明微生物群在脑动静脉畸形的病理生理学和发病机制中发挥着关键作用[32-33]。Shikata等[34]在动脉瘤小鼠模型中使用抗生素来减少肠道微生物群，随着肠道菌群的减少，巨噬细胞的浸润和炎性细胞因子的分泌减少，进而动脉瘤诱导也大大降低。脑海绵状血管畸形是一种常见的脑血管畸形，可导致出血性脑卒中和癫痫发作[35]，Tang等[36]研究表明，细菌或LPS刺激TLR4可以加速脑海绵状血管畸形的形成，而使用无菌小鼠和抗生素可以预防脑海绵状血管畸形的形成。这些研究表明，肠道菌群可以通过调节局部炎性反应来影响颅内动脉瘤的病理生理学过程，而肠道菌群迁移至脑血管则可能是另一个潜在的机制。
2.3 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病是一种进行性发展的神经系统疾病，主要表现为记忆障碍、失认、失用等全面性痴呆。随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病因其不断增加的发病率和较差的预后，已经成为全球公共卫生一大问题[37]。研究显示，阿尔茨海默病患者与健康人肠道菌群的构成有明显差异，阿尔茨海默病患者的拟杆菌和布劳特氏菌属增加，而厚壁菌门减少，并且肠道微生物群短链脂肪酸的产生减少，促炎细胞因子的产生增加[38]。Akbari等[39]通过对60例阿尔茨海默病患者进行临床试验，得出通过摄入3个月的益生菌能够对患者的一些代谢状态和认知功能起积极作用。有研究显示，肠道菌群产生的内毒素可通过破坏血脑屏障的完整性，进而产生促炎作用[40]；
还可通过激活炎性反应通路中的核因子κB降低补体因子H的表达或促进微小RNA-146a表达，最终促进阿尔茨海默病的发展[21,41]。
肠道菌群位于机体肠道内，除了与消化系统疾病密切相关外，在其他系统疾病中也有不可忽视的作用。随着“脑—肠轴”“心—肠轴”等概念的提出，肠道菌群在心脑循环、神经等系统疾病中的作用正逐渐展现。另一方面，肠道菌群对于系统疾病而言，其作用可能是双向的。当肠道菌群失调时可能会影响机体的代谢功能，从而引发疾病；
而当机体患病时，也会影响其肠道菌群的构成和代谢产物的生成，进而促进疾病的发生与发展[42]，但其具体的作用机制仍有待进一步探索。相信在不久的将来，随着科研技术的快速发展及研究的不断深入，对于肠道菌群这一新治疗靶点作用机制的研究会有质的飞跃，这将为许多难治、难愈等顽固性疾病的诊治提供新思路和新方法。
