多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病的嗅觉功能研究
时间：2023-06-05 08:15:22 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
丹珍卓玛 高子丹 李垚 楚兰
多发性硬化(multiple sclerosis，MS)和视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是青年人中最常见的中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDDs)[1-2]。两种疾病需结合临床、影像、免疫学诊断等综合分析，诊疗流程复杂，诊断耗时长。且两种疾病相似度较高，增加诊断难度。但两种疾病的治疗策略不同，MS侧重缓解期应予疾病修正治疗(disease modifying therapy，DMT)，NMOSD缓解期应予免疫抑制剂[3]。如诊断颠倒将造成患者治疗方案错误，延误治疗，也造成患者和社会大量经济损失。经典鉴别抗体水通道蛋白4抗体(aquaporin-4 immunoglo-bulin G，AQP4-IgG)在亚洲患者存在异质性，10%～27%的NMOSD血清AQP4-IgG阴性[4]，与伴视神经炎及脊髓炎的MS患者难以鉴别，所以，临床仍亟须可行方案帮助鉴别两种疾病。
近年来多项研究表明，MS与NMOSD均存在不同程度嗅觉功能障碍[5]，发病率分别为50%～53%、11%～50%[6]。在一项交替使用挥发性物质进行嗅觉刺激后进行功能磁共振(fMRI)检测嗅觉相关大脑网络功能的研究中显示，MS与NMOSD嗅觉相关大脑网络功能存在差异[7]。另一项关于MS和NMOSD嗅觉功能的研究显示NMOSD患者嗅球体积和右眶额叶体积小于MS患者[8]，目前，MS的嗅觉障碍引起了广泛的研究关注，对NMOSD嗅觉障碍的研究较少[6，9]，MS及NMOSD嗅觉损害机制及表现形式不尽相同，因此进一步加深对MS和NMOSD嗅觉功能障碍的理解或许有助于为两者鉴别诊断提供新思路。宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试(University of Pennsylvania Smell Identification Test，UPSIT)经过充分验证是一种重复性高度可信的检测方法[10]，与其他检测方法相比所涵盖气味更多、更全面。本研究中采用UPSIT检测MS及NMOSD嗅觉，期望能够为临床鉴别MS与NMOSD提供新思路。
1.1 对象本研究通过收集2021年1月至2022年2月在贵州医科大学附属医院招募的21例MS患者，均符合2017年修订的McDonald MS诊断标准[11]，年龄18～65岁；
20例NMOSD患者，均符合2015年国际NMO诊断小组诊断标准[12]，年龄18～65岁；
21例健康对照组，为年龄和性别基本匹配的符合排除标准的健康人群，从患者护理人员和医院工作人员中招募。
所有受试者均排除以下情况：(1)当前或过去30 d内疾病加重者，即均处于急性期者；
(2)头颅外伤史、头颅MRI扫描发现器质性病变者；
(3)影响嗅觉的鼻部病变：鼻部或鼻窦的炎性疾病(如上呼吸道感染、COVID-19感染、过敏性鼻炎等)或结构性改变(如手术史、创伤史)；
(4)存在认知、情绪或影响嗅觉功能的其他神经及精神疾病：如阿尔茨海默病、帕金森病、焦虑抑郁状态、认知障碍、精神分裂症等；
(5)其他可能影响嗅觉的疾病：内分泌功能紊乱、活动性肝炎、接受放疗或化疗治疗的肿瘤患者；
(6)不良嗜好：吸烟、酒精成瘾、药物依赖；
(7)服用可能影响嗅觉的药物：正在或近1个月服用如阿米替林、D-青霉胺、大剂量糖皮质激素等；
(8)扩展残疾状况评分表(Expanded Disability Status Scale，EDSS)评分>7分者，贝克抑郁量表(Beck Depression Inventory，BDI)>25分者，简易精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)<24分者。
该试验获得贵州医科大学附属医院临床伦理批件(批件号：2021伦审第495号)，按要求执行，受试对象均知情同意并签订受试者知情同意书。
1.2 方法
1.2.1资料收集：收集患者的性别、年龄、受教育情况、发病年龄、复发次数、药物治疗情况，以及EDSS、BDI、MMSE评分。
1.2.2嗅觉测试：嗅觉测试采用简体中文版 UPSIT[13]。测试包括4组共40种不同的气味，每组10种，配有“一刮即嗅”的气味剂。受试者正确识别1种气味记1分，错误或不回答不得分，UPSIT测试满分为40分。UPSIT测试得分越高，识别正确气味总数越多，提示识别出气味能力越强，嗅觉功能越好；
UPSIT测试得分越低，识别正确气味总数越少，提示识别出气味能力越弱，嗅觉功能越差。按以下分值范围将成年患者的嗅觉功能分为6个等级：大概在装病(0～5分)、完全失去嗅觉(6～18分)、重度嗅觉缺失(19～25分)、中度嗅觉缺失(男性26～29分、女性26～30分)、轻度嗅觉缺失(男性30～33分、女性31～34分)、嗅觉正常(男性34～40分；
女性35～40分)。
每次进行测试前，研究者适当地刮擦以刺激气味剂表面释放气味，要求受试者在A、B、C、D四个选项中选出正确答案，必须确保每位受试者严格按研究者指示进行测试。为提高测试一致性，应注意：(1)每位受试者均在研究者指导下完成所有测试项目，以完整记录UPSIT测试得分；
(2)按第1组到第4组的顺序施测；
(3)测试期间如受试者过于疲劳可在中途休息1次，休息时长不可超过10 min，继续测试不允许重复之前已完成的气味。
记录每位受试者UPSIT测试得分，并计算40种不同气味识别正确率。每种气味识别正确的人数占该组总人数的百分比为该气味识别正确率。以每组气味识别正确率高低进行排序，得出每组中识别正确率最高的气味及识别正确率最低的气味。
所有受试者均在2名训练有素的研究者的帮助下按上述说明进行测试，结果由2名研究者分别统计分析。
1.3 统计学处理采用 SPSS 24.0 软件进行分析，统计图采用GraphPad Prism8.0.2软件绘制。计量资料若符合正态分布则以均数±标准差表示，三组间比较采用单因素方差分析( one-way ANOVA )，组间两两比较采用LSD-t检验，两疾病组间发病年龄、复发次数、EDSS评分比较采用独立样本t检验；
非正态分布数据以中位数(四分位数)表示，三组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验，组间两两比较采用Bonferroni法。计数资料以率(%)表示，三组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法检验，组间两两比较采用Bonferroni对α进行校正，校正后α’=0.025。当P值介于临界值时，采用Fisher确切概率法进行敏感性分析。UPSIT测试得分鉴别MS及NMOSD的价值采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析，计算ROC曲线下面积、Cut-off值及其敏感性和特异性。除Bonferroni校正外，均以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般及临床资料比较MS、NMOSD及对照组年龄、性别构成、BDI分数比较，以及MS与NMOSD的发病年龄、复发次数、EDSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组受教育情况及MMSE高于MS及NMOSD患者(P<0.05)，MS及NMOSD两组间受教育情况及MMSE比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究中，MS有8例进行DMT治疗，其中使用特立氟胺6例，使用西尼莫德2例；
NMOSD组9例进行免疫抑制治疗，其中使用吗替麦考酚酯8例，使用硫唑嘌呤1例。部分结果见表1。
2.2 UPSIT测试得分比较所有MS及NMOSD组患者均认为自己不存在嗅觉功能降低。MS、NMOSD及对照组三组间UPSIT测试得分比较差异有统计学意义(P<0.01)。与对照组比较，MS组UPSIT测试得分明显较低(P<0.0001)，NMOSD组UPSIT测试得分亦偏低，但差异无统计学意义(P=0.08)；
MS组UPSIT测试得分低于NMOSD组(P<0.05)。具体见表1。
2.3 各组间不同气味识别正确率比较三组间UPSIT测试40种气味识别正确率比较，其中“椰子”(χ2=8.32，P<0.05)、“烟”(χ2=8.98，P<0.05)、“柠檬”(χ2=12.26，P<0.01)、“花生”(P<0.01)4种气味识别正确率差异有统计学意义。组间两两比较采用Bonferroni校正(统计限值α’=0.025)显示：与对照组比较，MS组“椰子”(χ2=8.40，P<0.025)、“烟”(χ2=6.86，P<0.025)、“柠檬”(χ2=11.67，P<0.025)气味识别正确率低，NMOSD组“烟”(χ2=7.55，P<0.025)、柠檬(χ2=6.94，P<0.025)气味识别正确率低；
“花生”气味识别正确率三组间两两比较差异无统计学意义。
表1 三组受试者一般资料及部分临床资料比较
MS组识别正确率最高的气味是“薄荷脑”和“水仙花”(均为100.00%)，识别正确率最低的气味是“咖啡”(9.52%)；
NMOSD组识别正确率最高的气味是“泡泡糖”“苹果”“水仙花”和“婴儿爽身粉”(均为100.00%)；
识别正确率最低的气味是“咖啡”(20.00%)和“比萨”(20.00%)。对照组识别正确率最高的气味是“菠萝”“木材”和“花生”(均为100.00%)；
识别正确率最低的气味是“咖啡”(9.52%)。结果见表2。
2.4 ROC分析UPSIT测试得分鉴别MS及NMOSD的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)为0.7369(95%CI：0.5838～0.8900，P=0.0095)，Cut-off值为28.5，敏感性为70.00%，特异性为71.43%。结果见图1。
注：UPSIT：简体中文版宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试；
MS：多发性硬化；
NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；
ROC：受试者工作曲线图 1 UPSIT测试得分鉴别MS及NMOSD的ROC分析结果
表2 三组UPSIT测试各种气味识别正确率比较(%)
MS和NMOSD属于中枢神经系统免疫炎性脱髓鞘疾病，二者病理上均表现为免疫炎性的脱髓鞘改变，但发病机制并不相同，MS是一种主要影响髓鞘和少突胶质细胞的疾病，而NMOSD存在自身免疫靶抗原AQP4，针对该抗原的抗体会导致星形胶质细胞损伤[14]。在目前临床工作中，推荐以患者临床表现、MRI表现及大多存在于NMOSD的AQP4-IgG等来鉴别二者。但实际临床工作中，很多患者临床表现多样、MRI不具特征性、AQP4-IgG阴性导致二者鉴别较为困难，寻找简单有效的辅助鉴别诊断的方式具有临床意义[15]。
嗅觉功能是指一种化学感觉过程，即挥发性分子由专门的嗅觉感觉神经元检测，表达与特定气味底物结合的蛋白质受体后发生信号级联，将气味刺激转换成电信号，传输到中央嗅觉系统进行进一步处理。嗅觉功能包括嗅觉识别功能，气味辨别功能，嗅觉阈值等。嗅觉功能障碍在神经变性疾病中较为常见，如阿尔茨海默病、帕金森病[16]，虽然单独嗅觉测试可能不足以识别特定的疾病，但嗅觉功能障碍有作为神经退行性疾病的早期生物标志物的潜力[17]。目前嗅觉功能检测常用的方法包括UPSIT、T&T嗅觉计测试、气味记忆/辨别测试(OMT)、嗅棒测试等，UPSIT及T&T嗅觉计测试检测嗅觉识别功能，OMT和嗅棒测试检测气味辨别功能，嗅棒测试还可以检测嗅觉阈值[17]。UPSIT是可量化的检测嗅觉障碍最常用的方法之一，由于年龄、性别、生活习惯、环境和种族差异的影响，临床嗅觉受损的临界值难以确定，在本研究中，参与测试的三组人群对“比萨”“咖啡”“汽油”识别正确率均较低，这可能与受试者生活习惯及环境等因素有关。因此，在本次研究中UPSIT测试得分未进行分层分析。
多项研究认为MS患者嗅觉阈值降低是复发活动的独立预测因素[18-19]，MS患者嗅觉损害的原因不明[20]，可能是在嗅球和嗅束发生脱髓鞘，也可能是在眶额区、小脑、扣带皮质及岛叶区域相关的感知和处理各种气味的区域发生脱髓鞘，从而影响嗅觉[21]。NMOSD患者嗅觉损害的机制研究报道较少，有临床病理研究显示，相较于NMOSD患者，嗅觉球茎/束轴突脱髓鞘程度和实质炎症在MS中更为严重[6]，NMOSD患者的大脑灰质体积减少，与嗅觉功能相关区域的灰质体积也明显减少，可能出现萎缩，导致嗅觉功能障碍[5]。在本次研究中，MS患者UPSIT测试得分低，提示嗅觉功能下降，这与先前研究结果一致[16]。与对照组及NMOSD患者相比UPSIT测试得分均明显更低，提示MS患者较对照组及NMOSD患者嗅觉功能更差。NMOSD患者与对照组相比UPSIT测试得分差异无统计学意义，提示其嗅觉功能无明显下降。在以往研究中NMOSD患者也有嗅觉功能下降，而本次研究中并不明显，这可能是与本次研究所采用UPSIT主要检测嗅觉识别功能有关。
既往研究学者采用“薰衣草”及“玫瑰精油”交替刺激MS患者及NMOSD患者后行fMRI检查，发现二者在接受同样气味刺激后，激活的脑区及程度不尽相同[7]。MS和NMOSD均观察到了嗅球脱髓鞘病变，但两种疾病发生嗅球脱髓鞘的机制并不一致[22]，有研究认为MS嗅觉相关的脑损伤可能是因为自身免疫T细胞通过两条途径进入中枢神经系统导致的，即通过血管循环浸润蛛网膜下腔，随之通过血管周围间隙迁移到脑实质或通过受损的血脑屏障(blood brain barrier，BBB)进入中枢神经系统[23]。对于NMOSD，AQP-4与大鼠、小鼠的嗅球紧密结合，且在嗅球的突触单元中强烈表达[6]，在NMOSD中观察到嗅球损伤时AQP-4缺失[6]，AQP-4抗体可能引起表达AQP-4的嗅觉组织发生损伤，导致嗅觉障碍。本研究发现MS及NMOSD患者相较于健康对照组对“椰子”“烟”“柠檬”“花生”4种气味识别正确率低，这可能是由于中枢神经系统炎性脱髓鞘患者对某些气味嗅觉识别差所致，其中“花生”识别正确率在进行组间两两比较时差异无统计学意义，这可能与样本量过小有关。MS患者和NMOSD患者对不同气味的识别正确率不同，其中MS患者对“薄荷脑”和“水仙花”，NMOSD患者对“泡泡糖”“苹果”“水仙花”和“婴儿爽身粉”，几种气味识别正确率均高达100%，推断二者可能在嗅觉受损程度及对不同气味的识别能力存在差异，后续可进一步研究探讨。MS及NMOSD嗅觉受损机制不同，本研究中ROC曲线分析结果提示，UPSIT得分进行MS和NMOSD的鉴别时，具有一定的鉴别诊断价值，UPSIT≥28.5时为鉴别二者的最佳截断值，具有较高特异度。对于无条件检测AQP4抗体或影像学难以鉴别MS和NMOSD时，可考虑进行UPSIT测试，以期提供更多的鉴别参考。UPSIT测试得分可能有助于MS及NMOSD的鉴别诊断。
综上，本研究通过UPSIT测试得分比较MS与NMOSD患者，二者嗅觉功能存在差异，该嗅觉测试或可为临床上鉴别两者提供新思路，其作为一种非侵入性和廉价的方法来辅助两者鉴别诊断是很有吸引力的。但是，由于MS及NMOSD在中国均为罕见疾病，且目前MS及NMOSD嗅觉损害研究均较少，本次研究的受试者数量较少，还处于研究阶段，在未来应继续扩大样本量并做进一步的研究，UPSIT嗅觉检测是否可指导临床MS及NMOSD鉴别需进一步研究。本课题组后期将采用本研究中MS与NMOSD患者识别正确率高的气味进行分别刺激后行fMRI检查，观察二者脑区激活程度及区域，进一步研究二者在嗅觉损伤上不同的临床表现，为进一步鉴别两种炎性脱髓鞘疾病提供更加经济有效的手段。
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