白细胞介素抑制剂治疗非感染性葡萄膜炎的研究进展
时间：2023-06-02 12:55:20 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
张雪蕾 王晓琴
(长江大学 附属荆州医院 眼科， 湖北 荆州 434020)
葡萄膜炎是包括葡萄膜、视网膜及玻璃体在内的一系列眼内炎症性疾病。据调查表明[1]，全球每年葡萄膜炎的发病率约为17～52/10万，患病率约为38～714/10万。非感染性葡萄膜炎(non-infectious uveitis, NIU)是眼部免疫反应介导的炎症性疾病，故也可称之为自身免疫性葡萄膜炎，它可以是孤立的，也可以是全身性疾病的一部分，如HLA-b27基因相关的脊柱关节病、白塞氏病、结节病或青少年相关关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)等均可合并NIU。
皮质类固醇是NIU的一线治疗药物，其次是常规免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、霉酚酸酯和硫唑嘌呤等)。糖皮质激素大剂量或长期使用会出现诸多并发症，如青光眼、白内障、骨质疏松、消化道出血和穿孔等[2]。而免疫抑制剂可能会导致肝肾毒性、粒细胞减少、感染和致畸风险增加[3]。鉴于这些情况，靶向药物治疗可能对防治NIU及其并发症有着重要意义。大量研究表明，抗肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin, IL)、B淋巴细胞和T淋巴细胞与NIU的炎症反应相关[4]。目前已经被美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)批准投入使用的NIU治疗药物是来源于TNF-α的阿达木单抗(adalimumab)[5]。由于NIU的病因复杂多样，我们需要进一步研究炎症反应中的其它关键介质，如IL-6、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23等的靶点[6]，以期开发出新的治疗方法，更有针对性地治疗NIU患者。
特发性葡萄膜炎多见于儿童及青少年，研究发现，IL-12、IL-6、IL-17等促炎细胞因子在特发性葡萄膜炎患者眼内表达增加[7]。HLA-B27相关性葡萄膜炎多为单侧、交替性和非肉芽肿性。研究发现，IL-6、IL-1可能与HLA-B27相关性葡萄膜炎的炎症程度及活动性相关[8-9]。白塞氏病是一种与HLA-B51表型相关的慢性全身性血管炎症性疾病。反复发作的眼部葡萄膜炎是其特征之一。该病活动性与IL-23、IL-12、IL-6、IL-17的水平相关[10]。
NIU患者需要个体化的免疫调节治疗，以避免因治疗过度或治疗不足而引起的药物相关副作用。IL可作为特异炎症反应的指标，与疾病活动性、疾病对特定药物的易感性相关。通过检测不同种类IL或能帮助葡萄膜炎患者的诊疗，制备相应的生物制剂从而阻断特定的细胞因子(或其受体)，为精确的靶向治疗提供新的方向。
2.1 IL-6抑制剂
Tocilizumab(TCZ)通过可溶性和膜结合形式竞争人IL-6受体，降低IL-6的促炎活性。TCZ可有效治疗中重度活动性类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎等[11]。TCZ对于累及不同部位及程度的Behcet病葡萄膜炎患者均有迅速且持久的疗效[12]。Vegas-Revenga等[13]发现，继发于NIU的黄斑囊样水肿患者，单用或者与常规免疫抑制剂联合使用TCZ，均可减少黄斑囊样水肿的黄斑厚度。
Sirulumab是一种人IgG1单克隆抗体，可结合IL-6受体并抑制IL-6介导的炎症反应[14]。一项多中心Ⅱ期研究发现，皮下注射Sirulumab联合全身低剂量使用皮质类固醇(<10 mg/d)，能有效改善NIU患者的黄斑水肿和视力[15]。
除TCZ和Sirulumab外，靶向IL-6的Siltuximab、Olokizumab、Clazakizumab、 EBI-031和针对IL-6受体的Sarilumab和ALX-0061尚在研发阶段[16]。
2.2 IL-1抑制剂
Anakinra是一种非糖基化重组IL-1抑制剂，能与IL-1R1结合并竞争性地阻止IL-1α和IL-1β与IL-1R1结合。研究发现，Anakinra可缓解慢性婴幼儿神经、皮肤和关节综合征(chronic infantile neurological cutaneous articular, CINCA)患儿的双眼全葡萄膜炎，且其在CINCA综合征的治疗中长期有效[17]。
Canakinumab是一种针对IL-1β的人单克隆抗体，已被批准用于治疗系统性JIA和某些周期性发热综合征。Canakinumab的使用可以降低NIU患者的发作次数，从治疗前的每年200次/100例患者减少到第二年的每年48.87次/100例[18]。Canakinumab和Anakinra现已被证明可以减少与白塞病相关的葡萄膜炎患者的发病次数[19]。
Gevokizumab同样是一种针对IL-1β的人单克隆抗体，目前正处在临床试验阶段中。研究发现，Gevokizumab可快速控制白塞病葡萄膜炎的急性眼部恶化、减少黄斑水肿的发生，并能减少皮质类固醇的使用[20]。
2.3 IL-17抑制剂
Secukinumab是一种抗IL-17抗体，研究发现它对类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)、斑块型银屑病继发的葡萄膜炎和单纯性NIU有效[21-22]。Miserocchi等[23]对4名复发性HLA-B27相关性葡萄膜炎患者使用甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)联合Secukinumab，并进行了平均12.5个月的随访，结果显示葡萄膜炎复发率从每年4.2次降至0.9次，且随访期间未发生全身性不良事件。相比于皮下注射，静脉注射有更高的应答率，且无明显副作用，这说明静脉途径的疗效更好，皮下给药Secukinumab并未达到治疗浓度[21]。然而，静脉制剂尚未广泛用于常规临床实践。
Brodalumab是另一种抗IL-17治疗药物，可用于中重度斑块型银屑病[24]。而7%～20%的银屑病患者可能合并有葡萄膜炎[25]，因此针对银屑病的病因治疗可能为部分葡萄膜炎患者提供帮助。但到目前为止还没有关于使用该药物治疗葡萄膜炎的报道。一项针对克隆恩病(Crohn’s disease，CD)患者的Ⅱ期随机试验因Brodalumab组治疗无效和病情恶化而提前终止[26]。
2.4 IL-22抑制剂
IL-22是一种重要的稳态细胞因子，主要由T辅助细胞和自然杀伤细胞分泌[27]。目前已从白塞氏病相关NIU患者的房水中分离出IL-22[28]。这说明IL-22可能在NIU的炎症发生过程中起到了重要作用，若能抑制该类炎症因子，或可为该病提供新的治疗药物。Fezakinumab是一种抗IL-22的人类单克隆抗体，目前正在进行治疗特应性皮炎[29]和RA的Ⅱ期试验。但是到目前为止，该类药物治疗葡萄膜炎的研究尚未开展[7]。未来这类药物有望在复杂多样的NIU治疗过程中发挥作用。
2.5 IL-23抑制剂
Ustekinumab是一种针对IL-12和IL-23的p40亚基的单克隆抗体，可用于治疗CD、斑块型银屑病和银屑病性关节炎(psoriaticarthritis，PsA)。Ustekinumab可治疗与克罗恩病相关的葡萄膜炎[30]。
Guselkumab是一种单克隆抗体，与IL-23的p19亚基结合。目前FDA批准它用于治疗斑块型银屑病[31]。但是在NIU治疗方面，其疗效不确定。患有非活动期结节病相关性葡萄膜炎的患者在接受Guselkumab治疗时，葡萄膜炎进入活动期[32]。目前还没有招募临床试验来评估Guselkumab治疗葡萄膜炎的效果，但是Guselkumab与NIU的关系仍需进一步证实。
IL-23抑制剂还包括Risankizumab、Tildrakizumab，目前这两种药物已被FDA批准用于中度至重度银屑病患者[16,33]，但还没有针对NIU的相关研究报道。
IL-35是IL-12家族的新成员，主要由调节性T细胞(Treg)分泌的一种免疫抑制和抗炎细胞因子[34]。它能促进调节性B细胞(Breg)的扩增，同时拮抗致病性Th17反应，诱导B细胞的增殖[35]。Kang等[36]采用IL-35的调节性B细胞(i35-Breg)诱导小鼠发生自身免疫性葡萄膜炎，i35-Bregs能释放含有IL-35的外泌体(i35-Exosomes)，被i35-Exosomes处理过的小鼠中未发生严重的脉络膜炎、大量视网膜皱襞和感光细胞损伤。该结果说明IL-35能够抑制Th17反应，降低NIU的严重程度，这为研究IL-35治疗NIU提供了新的思路。
综上所述，目前已有大量研究证明IL在NIU发病过程中起到了重要的促炎作用。在绝大部分NIU患者的房水中均可发现IL-6表达升高，但对不同类型的NIU来说，IL表达的种类及数量有差异，这也间接解释了不同类型IL抑制剂针对不同的NIU疗效有所区别。现已经获批使用的IL抑制剂主要用于治疗关节炎及其它免疫系统疾病，其中IL-6抑制剂Tocilizumab、IL-1抑制剂Anakinra和Canakinumab治疗NIU已取得一定疗效，还有部分IL抑制剂尚在实验研究阶段，如IL-23抑制剂Ustekinumab、IL-17抑制剂Secukinumab等。未来研究会有更多靶点用于治疗NIU，这些新研发的生物制剂为NIU的治疗提供了更多可能。
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