静注人免疫球蛋白在其适应证及超适应证中应用的研究进展

朱丽媛，叶生亮 综述，马莉，李长清 审校

中国医学科学院输血研究所血浆蛋白平台，四川 成 都 610052

静注人免疫球蛋白（human immunoglobulin for intravenous injection，IVIG）系由健康人血浆经过低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他方法分离纯化，去除抗补体活性，再通过病毒去除和灭活处理后制备而成［1］。IVIG含有多种抗体，主要成分是免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG），可通过抗体补充进行免疫系统调节，达到治疗多种疾病的效果［2-3］。

药品说明书是临床医师用药的主要依据。1992年，美国药师协会（American Pharmacists Association）。将超说明书用药（off-label use）定义为：适应证、给药方法或剂量在美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的药品说明书之外的用法，包括超适应证用药、超剂量用药、改变给药方式用药及超适用人群用药［4］。由于药品说明书内容的局限性、修订的滞后性及复杂性，在实际临床诊疗过程中，超说明书适应证用药不可避免，美国、新西兰、英国和其他欧洲国家均明确规定在超说明书用药前必须获得患者的知情同意［5］。我国仅广东省药学会于2010年10月公布了《药品未注册用法专家共识》，并将超说明书用药定义为：药品未注册用法［4］，超说明书适应证用药专家共识旨在规范超说明书用药行为，保护患者权益、降低医务人员的法律风险［4］。

IVIG作为一种特殊的药物，目前已成为血液制品市场的主要制品之一，使用量逐年上升，尤其在2020年暴发的新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）治疗中，需求量明显加大［6］。目前，经FDA批准的IVIG适应证有8种［7］，中国食品药品监督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）批准的适应证有4类：原发性免疫球蛋白缺乏症、继发性免疫球蛋白缺陷病、自身免疫疾病及其他疾病［8］。以IVIG、immunoglublin为关键词，在Pubmed中共检索到19 596篇报道，以静脉注射免疫球蛋白为关键词，在中国知网共检索到435篇文献及相关报道，这些文献表明，IVIG的超适应证用药是扩大其用量的主要因素。临床上IVIG的使用覆盖了多个科室和系统疾病，但通常仅作为一些治疗的辅助用药。IVIG超说明书用药，部分有足够循证医学证据，有些则基于治疗经验，尚缺乏高质量随机对照和系统评价等证据［9］。因此，本文结合最新的IVIG使用指南和文献资料报道，对IVIG适应征及超适应证用药应用的研究进展作一综述，以期为国内IVIG临床合理应用提供参考。

目前，关于IVIG的作用机制尚未明确。免疫球蛋白（immunoglublin，Ig）即抗体，是血液和组织液中一类糖蛋白，由B细胞接受抗原刺激后增殖分化生成的浆细胞产生，主要存在于血清等体液中，能与相应抗原特异性结合，是介导体液免疫的重要效应分子。人体Ig由2条相同的轻链和2条相同的重链组成，呈Y字型，可分为5类，包括IgM、IgD、IgG、IgA及IgE，每一类均有相应的功能［10］。IgG是人体含量最高的Ig，在体内分布广泛，是血液和组织液的主要Ig，木瓜蛋白酶可将IgG酶切为2个相同的Fab段和1个Fc段，Fab段可识别特异的病原体，Fc段可与免疫细胞表面的受体结合，从而发挥免疫调控作用［11］。人Fc段受体包括激活性受体（如FcγRⅠ、FcγRⅡA、FcγRⅡC和FcγRⅢA）和抑制性受体（FcγRⅡB）［12］。关于IVIG作用机制的主流观点为：①IVIG通过封闭单核细胞和巨噬细胞等固有免疫细胞表面的激活型受体FcγRs，抑制免疫复合物介导的激活；
②IVIG通过与过饱和受体新生儿Fc受体（FcRn）结合，诱导致病抗体的加速清除；
③IVIG通过上调抑制性受体Fcγ RⅡB，提高免疫复合物介导的天然细胞活化阈值；
④IVIG可抑制细胞成熟标记的表达和IL-12等促炎细胞因子的分泌，从而抑制树突细胞介导的CD4+T细胞增殖；
⑤IVIG通过Fas介导的caspase激活诱导活化效应T淋巴细胞凋亡；
⑥IVIG可中和自身免疫性疾病自身抗体，下调相关特异B细胞合成抗体；
⑦IVIG通过结合阻断Fc受体，抑制抗体依赖的细胞介导的细胞毒性；
⑧IVIG可结合补体的C3b和C4b片段，从而抑制其沉积及C5转换酶的生成，阻碍膜攻击复合物后续生成［13-14］。

人Ig最初应用于自身免疫性疾病患者补充Ig，后续应用于其他临床疾病的治疗，如一些自身免疫疾病和炎性疾病［15-17］。FDA首次批准IVIG可用于体内低Ig免疫缺陷患者的治疗［18］。1997年，我国四川大学华西医院廖清奎教授等将国产IVIG用于治疗特发性血小板减少性紫癜［19］。随着人们对IVIG认识的不断深入，国内外相关研究发展迅速，目前IVIG已成为原发性和继发性免疫缺陷病、多种免疫性疾病、感染性疾病（特别是病毒感染）、血液、神经及呼吸等多个系统疾病的重要治疗药物，同时，在干细胞及器官移植，ICU等领域中也发挥重要作用［9］。目前，CFDA已批准的临床明确有效的IVIG适应证有：原发性免疫球蛋白缺陷病（primary humoral immunodeficiency，PI disease）、特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）、川崎病（Kawasaki disease，KD）、重症感染、新生儿败血症、重症系统性红斑狼疮、原发和继发性抗磷脂综合征、艾滋病；
FDA已批准的临床明确有效的IVIG适应证有：PI disease、ITP、B淋巴细胞慢性淋巴白血病（B cell chronic lymphocytic leukemia，B cell CLL）、预防骨髓移植后感染、KD、慢性炎性脱鞘性多发神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIPD）、儿童感染艾滋病伴细菌感染、多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy，MMN）。

2.1 PI disease 20世纪50年代早期开始，源于人体血浆的Ig就已开始用于免疫缺陷患者治疗，至80年代，IVIG已开始应用于临床，目前已是体液免疫受损患者的主要治疗手段［20］。IVIG的制备方法经Cohn教授改良后，人体对其耐受性大幅提高，并使血清中IgG浓度维持在较高的水平；
一般初始注射剂量为：每4周400～600 mg／kg，维持3个月，可根据病情适当加大输注剂量，如慢性肺疾病等，同时应需考虑注射的间隔时间、耐受度、输液量等，并监测不良反应［21］。若免疫缺陷患者IVIG治疗发生严重不良反应或不耐受，可选择皮下注射免疫球蛋白（subcutaneous immunoglobulin，SCIG），维持剂量为100 mg／kg［22-24］。

2.2 ITP由于血小板数目降低，ITP患者有出血风险，需要快速升高血小板数量并维持稳定，从而达到缓解症状的目的。FDA建议输注IVIG，可有效提高患者血小板的数量。澳大利亚IVIG临床使用标准也表明，使用IVIG对儿童ITP的治疗有益，但对于成人ITP有益的证据仍需更多研究［25］。MITHOOWANI等［26］建议，当儿童和成人血小板<（20～30）×109／L时，可使用一线治疗药物，包括IVIG和皮质类固醇。与地塞米松比较（治疗14 d起效），使用IVIG进行治疗后，血小板数量升高最快，一般12～48 h内起效。IVIG输注还需注意防止血栓发生，2013年4月，FDA提出警告，IVIG与血栓形成风险增加有关［26］。

2.3 B cell CLL最新英国电子医药汇编［Electronic Medicines Compendium（UK）］建议IVIG支持性治疗B cell CLL的方案为：0.2～0.4 g／kg，维持3～4周。当B cell CLL伴自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）或ITP时，治疗B cell CLL前需要治疗AIHA或ITP，一线药物为泼尼松龙，若不能耐受，选择IVIG、环孢素或进行脾切除术等［27］。NA等［28］对来自7个国家（美国、加拿大、英国、法国、意大利、西班牙、德国）230名有资质的免疫学家、肿瘤学家、内科专家等发送在线问卷进行调查，结果显示，对诊断2次及2次以上严重感染的患者，超过85%的专家会使用IVIG替代治疗，其中美国、意大利、西班牙及德国使用最多，英国使用最少，剂量最初为0.35 g／kg。

2.4 预防骨髓移植后感染 骨髓移植后，由于免疫力下降，可导致发生肺炎和急性移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD），需要采取措施控制感染。1990年，美国国立卫生院（National Institute of Health，NIH）发表的IVIG预防和治疗疾病共识指出，使用IVIG的患者GVHD发生率降低［16］。后续研究发现了效果更好、成本更低的预防感染方案，目前预防GVHD金标准是皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂［29］。在高致敏肾和心脏移植中，IVIG能有效预防超急性排斥反应［30］。巨细胞病毒感染是骨髓移植后并发症之一，发病率高，IVIG输注可预防巨细胞病毒感染和巨细胞病毒引起的肺炎［31］。

2.5 KD KD是一种病因不明的系统性血管性冠状脉炎，为了减少后遗症，一旦确诊，必须进行及时治疗，以抑制炎症反应，尤其是冠状动脉瘤。目前，IVIG疗法已成为KD治疗的标准方法。根据美国儿科学会（the American Academy of Pediatrics，AAP）和美国心脏协会（American Heart Association，AHA）指南表明，在出现KD症状的10 d内，单剂量2 g／kg输注IVIG超过12 h，可达到最佳疗效。阿司匹林联合IVIG用于治疗急性KD也可在亚急性期发挥抗血小板作用［32-34］，但有10%～20%的患者对标准治疗无反应，并对IVIG产生耐药性，如持续发热，将大幅增加发生危及生命的并发症风险；
如KD休克综合征（Kawasaki disease shock syndrome）或KD-巨噬细胞激活综合征（KD-macrophage activation syndrome），在急性期早期使用皮质类固醇可能有益［35-36］。2020年，COVID-19疫情暴发，英国、美国和意大利报道儿童出现类似KD的炎症性疾病症状病例，原因可能是SARS-CoV-2感染后通过血管紧张素转化酶2（angiotensinconverting enzyme 2，ACE2）导致机体发生炎症和冠状动脉病变，机体功能紊乱，接受IVIG和阿司匹林或联合单抗等治疗，可缓解临床症状［37-38］。

2.6 CIPD有证据表明，糖皮质激素、血浆置换、IVIG和SCIG是治疗CIDP的有效方法，其中IVIG使用建议为：起始2 g／kg，后续0.4～1.2 g／kg体重（通常不超过80 g／d），维持2～6周，15%的CIDP患者仅需1～2个疗程即可缓解，与使用皮质类固醇比较，IVIG起效更快、副作用更小［39］，但约有25%的CIDP患者对IVIG治疗无效［40］。OAKLANDER等［41］采用科克伦系统评价（Cochrane systematic reviews）分析了不同治疗方法的疗效，研究证实，与安慰剂比较，IVIG提供了更多短期改善的证据，但不良反应率比安慰剂大，严重不良反应不常见。

2.7 儿童感染 联合国艾滋病规划署统计数据表明，2020年全球有超过376 000 000例艾滋病患者，每天有超过1 000例艾滋病感染的婴儿诞生，其中大部分由于未接受治疗在2岁前死亡［42］。联合国艾滋病规划署表明，当妇女在怀孕、分娩、哺乳时进行有效的抗逆转录病毒药物治疗可将人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）传递给孩子的概率降至5%以下［43］。感染HIV的儿童尽管接受了静脉注射抗生素治疗，但感染性疾病的死亡率仍较高。FDA批准IVIG可用于儿童感染HIV伴严重细菌感染，但临床上IVIG用于治疗HIV感染者的方案未得到良好支持，目前美国市场上无批准用于治疗的IVIG产品［7］。HUANG等［44］在前期回顾性研究的基础上，对感染HIV的儿童进行了回顾性队列研究，发现即使控制了病情并使用抗生素，接受IVIG治疗的患者比未接受IVIG治疗的患者住院时间更长，且死亡率呈增加趋势。过去10年中，在撒哈拉以南非洲广泛使用抗逆转录病毒药物，以防止母婴传播，极大地扭转了HIV的蔓延，并大幅降低了艾滋病在儿童中的发病率和死亡率［44］。

2.8 MMN MMN是由自身免疫紊乱引起的疾病，运动神经多灶性受累，首选治疗方案是输注IVIG，虽然存在个体维持剂量差异，但随机双盲安慰剂对照试验已证实具有较好临床疗效［45］。欧洲神经学会联合会（Federation of European Neuroscience Societies）提出治疗剂量和疗程为：IVIG 2 g／kg，维持2～5 d，并根据治疗反应，2～4周或1～2个月维持1 g／kg，I VIG能显著减少神经轴突变性，虽大部分患者病情继续进展，肌肉强度下降，但仍比治疗前好［46］。长期随访研究显示，MMN患者运动能力呈进行性下降，还需开展其他的治疗方法来改善传导神经功能［47］。

3.1 皮肤病

3.1.1 自身免疫炎症肌病（autoimmune inflammatory myopathy，AIM）AIM是一组以肌肉炎症（肌炎）和广泛器官系统障碍为特征的自身免疫性炎症疾病［48］，包括成人多发性肌炎（adult polymyositis，PM）、成人皮肌炎（adult dermatomyositis，DM）、青少年肌炎等。由于其发病率和患病率低、异质性程度高，目前尚无标准治疗指南。有研究表明，IVIG可显著改善PM临床症状［49］。用于治疗肌炎的药物包括糖皮质激素和传统免疫抑制剂，在标准类固醇治疗后不耐受或无效时，可使用IVIG进行治疗，剂量为每3～6周使用1～2 g／kg，并建议在治疗中建立患者个性化剂量［50］。

3.1.2 斯蒂尔病（Still disease） 成人发病斯蒂尔病（adult onset still disease，AOSD）是一种罕见的全身性炎症性疾病，伴有高热、斑丘疹性皮疹和关节痛，IVIG可用于急性AOSD的紧急治疗［51］。皮质类固醇仍是AOSD的一线治疗用药，关于IVIG的使用仍有争议［52］。目前，AOSD已被归为多基因全身性自身炎症性疾病，发病机制复杂，伴有广泛的临床表现和并发症，需要更多的基础研究［53］。

3.2 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）SLE是一种典型的自身免疫性疾病，凋亡清除受损、先天和适应性免疫系统上调、补体激活、免疫复合物和组织炎症的复杂相互作用最终形成自我维持的自身免疫过程［54］。FDA批准羟氯喹、皮质类固醇、百里单抗和阿司匹林，可用于SLE治疗［55］，神经系统或血液系统受累时，IVIG可作为SLE一线治疗［56］。另外，IVIG不仅是有效的免疫调节剂，同时还可预防感染，推荐常用剂量为2 g／kg，输注2～5 d，可使血清中IgG的水平增加2 500～3 500 mg／dL，可能的作用机制包括下调促炎细胞因子的表达、上调抗炎细胞因子的表达、抑制异常B细胞扩增、增加糖皮质激素受体亲和力、消除免疫复合物和其他细胞碎片等［57］。由于SLE在基因型和临床表现方面的广泛异质性，目前有许多研究集中在针对不同的靶点设计药物的生物疗法［58-59］。

3.3 自身免疫眼病（gravesophthalmopathy，GO）GO是Graves病最常见的甲状腺外表现之一，是一种炎症性、累及视神经病变的危急症眼病。不同症状使用不同治疗对策，轻度则应评估治疗风险与GO对生活质量的影响再制定方案，控制危险因素防止疾病进展，目前其他症状的一线治疗用药是口服或注射糖皮质激素［60-61］，利妥昔单抗有潜力成为不耐受糖皮质激素患者治疗的替代药物，还有其他单抗正处于研发阶段［62］，IVIG在GO中的治疗证据不足，仅有少数证据表明，IVIG对减轻眼部症状有效［63-65］，最新版GO治疗指南里未推荐IVIG［61，66］，IVIG对GO的疗效研究还需进一步研究。

3.4 特应性疾病

3.4.1 荨麻疹（urticaria） 荨麻疹是由肥大细胞介导的疾病，组胺和其他介质如血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）激活感觉神经、使血管扩张，伴有血管水肿、真皮深部水肿等，需根据发病时间［分为急性（最多6周）或慢性（临床后6周以上）］及诱因，对患者进行详细的体格检查和病史调查［67］。荨麻疹的许多症状主要是通过组胺与内皮细胞H1受体结合导致的，如麻疹、神经源性红斑和瘙痒，因此口服抗组胺药是治疗慢性荨麻疹的关键，若治疗方案无效，推荐使用IVIG。在荨麻疹治疗中，IVIG可能通过免疫调节来降低IgG抗FcεRⅡ和IgG抗IgE反应［68-69］。AUBIN等［70］一项临床Ⅱ期多中心试验结果表明，间隔2 d注射1 g／kg的IVIG，维持至少4周，对症状有改善。ADAMSKI等［71］回顾性多中心试验也表明，IVIG可改善荨麻疹症状。但在LLAMASVELASCO等［72］病例报道中，患者并无明显改善。还需要更多的实验支持IVIG在荨麻疹中的治疗作用。

3.4.2 特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）AD是一种常见的慢性炎症性皮肤病，全球发病率为2%～8%，主要在儿童中发病，患者皮肤可出现湿疹、瘙痒、干燥和水肿性病变［74］，对患者的生活质量影响较大，通常需要长期系统治疗，特别是对成年患者［75］。据统计，近8 500万美国人患皮肤病（占人口的27%）［76］，中国人皮肤疾病患病率高达40%～70%［77］。AD发病和进展的机制包括皮肤屏障功能障碍和特应性［78］，皮质类固醇是FDA批准的唯一可全身使用的药物，但对敏感皮肤会有安全隐患（如面部），其他方法（如光疗）和免疫抑制剂（如环孢素、甲氨蝶呤等）也有安全风险，需要更多研究［79］。PAUL等［80］设计的随机对照试验结果表明，IVIG并不支持治疗难治性特应性皮炎；
OZEN等［81］的病例报道表明，IVIG可降低特应性皮炎患者中的IgE，但机制尚未明确；
MURAI等［82］认为，IVIG的治疗效果不如血浆置换。目前，关于IVIG用于特应性皮炎的研究报道较少，结果并不理想。

3.5 感染及感染相关疾病

3.5.1 脓毒症（sepsis）欧洲重症监护医学会于2014年1月召集成立特别工作组，对脓毒症的定义进行修改，专家基于已有研究将脓毒症和脓毒性休克定义为由宿主对感染的反应失调引起危及生命的器官功能障碍，并制定器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA），得到同行审查和认可，包括英国皇家医学院学会、美国胸外科协会、澳大利亚-新西兰重症护理协会、亚太重症护理医学协会等31个协会［83］。脓毒症最常见的感染部位是肺（64%），其次是腹部（20%）、血液（15%）及肾和泌尿生殖道（14%）［84］。脓毒症的发病机制较为复杂，由病原体引发固有免疫，产生一系列促炎细胞因子，引起细胞因子风暴并激活先天免疫系统导致机体炎症反应失衡、免疫功能失调，最终导致器官功能障碍［85］。脓毒症的治疗措施包括清除传染源、抗菌药物治疗、恢复组织灌流及稳定血流动力学等［84］。脓毒症患者会出现自身Ig减少，这可能与Ig过度消耗和免疫抑制等有关。IVIG可通过结合特异性抗原和免疫调节功能，从而抑制免疫细胞增殖［23］。HENTRICH等［86］设计的包含211名患者的随机、对照、多中心试验表明，IVIG对脓毒性休克患者无益；
DARENBERG等［87］的研究结果显示，IVIG作为脓毒症治疗的辅助治疗；
TOTH等［88］初步研究表明，使用富含IgM的免疫球蛋白制剂未能对器官功能障碍产生任何改善。

3.5.2 流感（inluenza） 流感病毒是负链RNA病毒，病毒表面的血凝素、神经氨酸酶易发生氨基酸替换进而发生变异，全球范围内多次发生大规模的流行事件，临床推荐使用抗病毒药物治疗，如奥司他韦、扎那米韦等［89］。目前，抗流感病毒治疗药物只有神经氨酸酶抑制剂，病毒表面结合位点发生突变，产生耐药［90］。全球在积极研发疫苗，美国疾病控制和预防中心免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）和中华预防医学会建议所有无禁忌症的6个月及6个月以上的人群每年接种流感疫苗，WHO建议在当年流感季节来临前完成接种［89，91］。但这种广谱且可提供长期保护的流感疫苗不能提供针对病原体最佳防护［90］。ROCKMAN等［92］通过雪貂模型研究发现，F（ab）"2片段结合病毒神经氨酸酶，推断IVIG可在流感大规模流行时降低疾病的发病率和死亡率。研究发现，IVIG通过免疫调节作用，可抑制流感病毒引起的细胞因子风暴，从而降低疾病的死亡率［93］。

3.5.3 COVID-19 COVID-19是由SARS-CoV-2引起的肺部感染。有研究提出多种关于“新型冠状病毒感染的肺炎”治疗方案，包括抗病毒、抗菌、激素治疗等［94］。恢复期血浆或血浆来源的Ig，无论是由健康供体制备的多价Ig，还是由针对特定抗原的高抗体滴度供体制备的Ig，均可作为新发或再发感染时的一种治疗选择［95］。有报道表明，IVIG可用于COVID-19的治疗，特别适用于重型和危重型患者，或伴有严重全身炎症反应综合征、呼吸困难加重、体温升高或持续不退、合并感染的患者［96］。其作用机制可能是通过免疫调节来阻止细胞因子风暴形成、抵抗病原体及减少感染等［97］。

3.6 神经肌肉疾病

3.6.1 吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barrésyndrome，GBS）GBS是病原体感染后发生的一种自身免疫性神经炎，主要病理改变为周围神经系统脱髓鞘，患者表现为对称性无力快速进展。发病率随着年龄的增长而增加，男性发病率略高于女性，最常见病原体为空肠弯曲菌，其他病原体包括巨细胞病毒、EB病毒、流感病毒、肺炎支原体等［98］。由于GBS异质性临床表现和进程，国际临床指南的制定较困难。GBS的治疗包括预防和管理，有报道表明，由于神经受损，患者不能行走10 m（GBS残疾量表评分≥3）时，采用IVIG［0.4 g／（kg·5 d）］及血浆置换［200～250 mL／（kg·5次）］治疗可有效缓解症状，效果相近［99］。可能的作用机制为：IVIG通过Fc段抑制免疫细胞活性、抑制神经毒性抗体结合靶细胞及局部补体的激活；
血浆置换可去除神经毒性抗体、补体因子和其他体液炎症介质［100］。

3.6.2 重症肌无力（myasthenia gravis，MG）MG是一种自身免疫性疾病，分为先天性和获得性两种，主要由乙酰胆碱受体抗体介导，细胞免疫及补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜而引起神经肌肉接头传递障碍，最终导致骨骼肌收缩无力。MG治疗依赖于降低致病性抗体，或抑制胆碱酯酶的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱破坏减少及抑制补体激活［101］。MG一线治疗药物有吡斯的明、强的松或手术切除胸腺，IVIG是二线治疗药物，通过其免疫调节作用降低自身抗体，与血浆置换疗效相近，对于MG危象的治疗，IVIG和血浆置换又成为一线治疗药物［102］。GAMEZ等［103］一项单中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验表明，在胸腺切除术和其他外科手术之前控制良好的患者不需使用IVIG。

在IVIG使用过程中，可能会发生不良反应，其中全身性不良反应包括脸红、头痛、发烧、发冷、疲劳和嗜睡；
皮肤相关不良反应包括荨麻疹、湿疹等；
器官特异性不良反应包括短暂性缺血发作、中风、心肌梗死等；
严重的罕见并发症包括肾功能损害、血栓形成、溶血性贫血和输血相关的急性肺损伤等。上述情况发生原因可能与血浆中残留的抗原物质（如IgA）及凝血激活物的污染、产品辅料、患者异质性等因素有关［38，104］。KERR等［105］提出，有必要回顾患者之前的治疗剂量，根据治疗效果、安全性、患者异质性等重新制定注射剂量。与SCIG比较，IVIG可大剂量且不需要频繁输注，能够在短期内提升患者血清中IgG浓度，但SCIG不良反应限于局部且更轻微，患者耐受度更好［106］。目前对于不良反应的发生机制还需更深入研究。

原料血浆的特殊性决定了IVIG具有抗体的广谱性和天然专属性，因此其是宝贵的人源性生物制品。为更好地认识IVIG对疾病的疗效，国外已有许多关于IVIG超适应证的随机试验正在开展。目前，关于IVIG的挑战可分为4点：①原料血浆的可持续性供应［97］。根据中国医药工业信息中心药物综合数据库，2020年上半年标化后的血液制品批签发总量达4 964.80万，同比增长44.27%。其中Ig类为1 717.51万批，IVIG占比最高，为42.19%，COVID-19疫情期间批签量创新高，同比增长42.61%［6］，未来原料血浆的需求会持续增长。②药物安全性的保障。IVIG作为一种重要的血液制品，经过了严格消毒和病毒灭活程序，相关步骤大幅减少了病原体传播的风险。另外，血液制品制造属于全产业链技术密集型的制药行业，对多达数十个环节的生产过程及质量稳定性均有严格要求，因此对涉及产品质量的技术水平、经验积累等综合素质提出了更高标准。2020年6月《中华人民共和国药品管理法》配套的《血液制品》附录修订完成，新版附录对原料血浆的管理更为严格，自2020年10月1日起施行［6］。因此，本研究认为，生产厂家应该更多考虑IVIG临床使用的不良反应发生及机制研究。③作用机制尚不明确。目前国内医生对IVIG的临床使用较谨慎。虽然IVIG是部分疾病的一线治疗药物（如KD），但更多是非特异性支持治疗，其作用机制尚受到限制。临床研究大多通过比较、评价及确定疾病治疗的价值，后续研究决定如何进一步开展。有些疾病本身存在诊断困难、病例稀少等问题，使IVIG的临床研究受到较大限制。

另外，血液制品的特殊性使其需要更严格的监管，只有管理得当，才能获得连续的安全原料，从而提供持续供应。随着IVIG新适应证的不断拓展、多种疑难疾病的诊断率提高及临床医师和患者认可度的提高，国内IVIG的临床应用价值会逐渐得到重视。

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