脑心通胶囊联合依达拉奉右莰醇对急性脑梗死患者血流变和炎性因子及神经功能的影响
时间：2023-01-17 18:25:08 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
韩 奇 张燕飞 郑旭宁，*
急性脑梗死是目前临床常见的脑卒中类型之一，该疾病是多因素造成的脑部血管血流中断，继而引起脑组织供血不足或灌注障碍，导致缺血缺氧，从而引起组织坏死及神经功能损伤等一系列临床症状[1]。研究报道指出[2]，大约77%的脑梗死患者临床出现残障，严重影响患者预后及生活质量。目前，临床上针对脑梗死的治疗方法主要包括抗凝、溶栓、抑制血小板聚集、营养神经、改善脑循环等，但由于溶栓时间窗的限制，因此只有少数患者能够在时间窗内得到溶栓治疗。国内外学者研究发现[3，4]，在脑组织缺血发生后，大脑的组织及神经元会产生大量的过氧亚硝基阴离子、过氧化氢、过氧阴离子及羟自由基等，而过氧亚硝基阴离子主要通过脂质过氧化作用，促进蛋白质氧化和硝化作用，从而引起炎症反应的激活和线粒体的损伤，导致细胞坏死和凋亡，从而引起神经功能损伤。临床上主要的神经保护剂包括谷氨酸拮抗剂、抗炎因子、5-羟色胺拮抗剂、自由基清除剂以及钙离子通道阻断剂等[5]，尽管种类繁多，但这些药物主要通过影响缺血后级联反应中的某个关键环节产生作用，具有一定的局限性。依达拉奉右莰醇是临床上新型神经功能保护药[6]，由依达拉奉与右莰醇以4∶1的配比组成。其中，依达拉奉作为自由基清除剂和抗氧化剂，能够改善脑梗死后的神经功能从而在临床被广泛应用[7，8]；
右莰醇具有抗炎作用，能够抑制炎性细胞因子表达，两种组分协同增效，阻断自由基与炎症互生循环，进而发挥更优效的神经保护作用[9，10]。脑心通胶囊组方源于《医林改错·卷下·瘫痿论》中的补阳还五汤, 由16味中药组成[11],在临床上主要用于脑卒中、冠心病心绞痛等心脑血管病的治疗，具有活血化瘀、益气通络的功效。
研究表明[12]，脑心通胶囊能够降低血脑屏障的通透性，抑制脑水肿，减少缺血部位脑组织及神经元的坏死，从而保护脑功能，同时还可减少血管壁中NO水平以及iNOS mRNA表达,增加血管壁平滑肌和胶原含量，减少纤维帽，保护血管内皮细胞等[13，14]。近年来，在脑梗死患者的治疗过程中，脑心通胶囊疗效显著[15]。本文主要探究中西医结合用药对急性脑梗死患者血流变和炎性因子及神经功能的影响。
1.1 一般资料
选取我院2020-09-2021-02期间收治的急性脑梗死患者110例作为研究对象，采用随机数字法将其分为观察组55例和对照组55例。两组患者性别、年龄、病程、梗死部位、侧别及合并症等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究符合《赫尔辛基宣言》，患者或家属对本研究知情同意。
表1 两组患者一般资料比较
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：(1)首次发病确诊，且符合《中国脑卒中防治报告2019》[16]诊断标准；
(2)经头颅MRI/CT影像学确诊；
(3)年龄40-80岁；
(4)非过敏体质，对本次所使用药物无过敏者。排除标准：(1)临床资料不全或无法接受本次治疗方案者；
(2)存在严重的基础疾病者，如心功能不全、肝肾损伤、免疫系统疾病等；
(3)血液系统疾病及恶性肿瘤者；
(4)脑出血合并脑梗死或/和颅脑损伤者。
1.3 治疗方法
两组患者根据临床病情需要，给予常规治疗，包括：抗凝、降血脂稳定斑块、脱水降颅压、降血压、控制血糖等对症处理。对照组在常规治疗基础上给予依达拉奉右莰醇注射用浓溶液(南京先声东元制药有限公司，规格：每支5ml，10mg：2.5mg，国药准字 H20200007)，每次15ml配0.9%氯化钠注射液(浙江康吉尔药业有限公司，规格100ml，国药准字 H20113064)静脉滴注，2次/日；
观察组在对照组用药基础上给予脑心通胶囊(陕西步长制药公司生产，规格: 每粒0.4g，国药准字Z20025001)口服，1.6 g/次，每日3次。两组疗程均为14天。
1.4 观察指标和方法
1.4.1 血流变指标：全血低切、中切、高切黏度、血浆黏度(PV)、红细胞沉降率(ESR)检测，分别于治疗前及治疗14天后抽取患者晨起空腹静脉血 10-15ml，离心处理后，采用YDA-IV型(北京宏润达科技发展有限公司)血液黏度计测量全血低切、中切、高切黏度；
采用SOUTH990JK型自动血流变测试仪(上海聚慕医疗器械有限公司)检测PV；
采用ESR-300型全自动动态血沉仪(上海迅达医疗仪器有限公司)检测ESR。
1.4.2 脑损伤生化标志物：中枢神经特异蛋白(S-100β蛋白)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平检测：于治疗前及治疗14天后抽取患者晨起空腹静脉血 10-15ml，离心处理后，用于测定NSE及 S-100β蛋白的血清置于-20℃ 保存待测；
测定MMP-9的血清置于-80℃ 保存，所有指标浓度均以酶联免疫吸附法(ELISA) 测定，S-100β蛋白试剂盒(上海瑞番生物科技有限公司)，MMP-9 试剂盒(上海瑞齐生物科技有限公司)，NSE试剂盒(上海晶抗生物工程有限公司)，ELISA 操作步骤严格按试剂盒说明书进行。
1.4.3 炎性因子白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平检测：分别于治疗前和治疗14天后抽取患者晨起空腹静脉血 10-15ml，抗凝离心分离血浆后置于-20℃保存待测。应用ELISA测定IL-17、IL-6、IL-1β水平，采用CX7生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)，IL-17、IL-6、IL-1β试剂盒由上海抚生实业有限公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作，应用免疫比浊法检测血清hs-CRP水平。
1.4.4 神经功能损伤评分量表：美国国立卫生研究所脑卒中评分(NIHSS)总分为 42 分，得分越高表示神经功能损伤越严重；
简明精神状态检查表(MMSE)，总分为 30 分，得分小于 27 分定义为认知功能存在异常；
Barthel 指数评分(BI), 总分为 100 分，包括穿衣、进食、转移、大小便、步行及上下楼等10个方面，得分越高表示日常生活能力越好。
1.4.5 不良反应观察：记录两组患者在整个治疗期间皮肤瘙痒、恶心呕吐、腹泻、头痛等不良反应发生情况，比较两组不良反应发生率。
1.5 疗效判断[17]
基本痊愈：患者临床症状和体征消失，NIHSS评分较治疗前改善90%以上，同时日常生活能够自理。显效：患者临床症状和体征较发病后明显改善，NIHSS 评分较治疗前改善45%-89%，同时日常生活基本能自理；
无效：临床症状和体征未见明显改善，NIHSS 评分较治疗前降低小于18%，日常生活不能自理。有效:介于显效和无效之间，总有效率 = (有效+显效+基本治愈)/总例数×100%。
1.6 统计学处理
2.1 两组全血黏度、血PV、ESR水平比较
治疗前，两组各血流变指标对比差异无统计学意义(t均<0.092，P>0.05)；
治疗后，两组全血低切、中切、高切黏度、PV、ESR均较治疗前降低(t均>3.100，P<0.01)，观察组结果较对照组降低更明显(t均>3.484，P<0.01)。详见表2。
表2 两组全血黏度、PV、ESR水平比较
2.2 两组S-100β、MMP-9、NSE水平比较
治疗前，两组S-100β、MMP-9、NSE水平差异无统计学意义(t均<0.337，P>0.05)；
治疗后，两组S-100β、MMP-9、NSE指标均较治疗前降低(t均>9.640，P<0.01)，且观察组结果较对照组降低更明显(t均>6.633，P<0.01)。详见表3。
表3 两组S-100β、MMP-9、NSE水平比较
2.3 两组炎性因子情况对比
治疗前，两组IL-17、IL-6、IL-1β、Hs-CRP水平差异无统计学意义(t均<0.083，P>0.05)；
治疗后，两组S-100β、MMP-9、NSE水平较治疗前降低(t均>5.282，P<0.01)，且观察组较对照组降低更明显(t均>5.895，P<0.01)。详见表4。
表4 两组炎性因子水平比较
2.4 两组神经功能评分比较
治疗前，两组神经功能评分差异无统计学意义(t均<0.061，P>0.05)；
治疗后，两组NIHSS评分均较治疗前降低，MMSE评分、BI评分均较治疗前升高(t均>4.813，P<0.01)，且观察组NIHSS评分较对照组降低更明显，MMSE评分、BI评分较对照组升高更明显(t均>7.778，P<0.01)。详见表5。
表5 两组神经功能评分情况对比
2.5 两组临床疗效对比
观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。详见表6。
表6 两组临床治疗效果对比(n，%)
2.6 不良反应观察
治疗期间两组均无病死和脱失病例,且未见皮肤瘙痒、恶心呕吐、腹泻、头痛等明显不良反应。
急性脑梗死在中医学上被认为是由于气滞血瘀、过度疲劳、积损正衰以及情志失调导致经脉紊乱、瘀阻而发病，临床病症表现为：半身不遂、言语含糊、口齿不清、吞咽困难、口舌歪斜、恶心呕吐、头晕乏力、视物旋转等。因此临床中医主要通过补益气血、活血祛瘀、通络止痛、补益肝肾等对症治疗。脑心通胶囊由黄芪、乳香、没药、川芎、桃仁、鸡血藤、牛膝、全蝎、桑枝、桂枝、赤芍、红花、水蛭、地龙、丹参、当归共 16 味中药制成，其中川芎、红花、赤芍、丹参、桃仁能行气开郁，活血化瘀；
水蛭、全蝎、地龙具有熄风止痉，通经活血的功效；
没药、乳香可活血化瘀，止痛；
当归、鸡血藤、桑枝、桂枝能通络温经，牛膝补肝肾，引血下行通经络；
16味配伍合用具有补气通络、活血化瘀等功效。现代医学研究表明脑心通胶囊具有改善脑梗死后动脉缺血再灌注引起的神经症状，同时在保护神经元、抑制炎症反应、抗氧化、抗血小板聚集、抑制脑水肿形成、脑组织修复等方面具有重要作用[18-20]。
依达拉奉右莰醇作为临床新型神经功能保护药物，在清除氧自由基以及抗炎和抗氧化等作用上具有显著作用，最新的临床研究证实[21]，依达拉奉右莰醇对缺血性脑卒中的治疗效果优于依达拉奉注射液，尤其是在两种组分联合应用能够起到协同效果，进而对神经起到良好的保护作用。在三期临床实验中发现依达拉奉右莰醇表现出良好功能结局的患者比例高于依达拉奉组。在诸多临床研究中发现，脑梗死患者血清炎性因子及神经损伤敏感标志物参与了炎症损伤的整个病理生理过程[22]，主要炎性因子包括：IL-17，由CD4+T细胞表达，也是近来新发现的炎性反应调控因子之一，它可以诱导多种细胞分泌不同的炎性因子，如IL-8、单核细胞趋化蛋白-1、IL-6等，从而扩大炎性反应产生的效应，大脑皮质IL-17增多会导致脑部神经元受到一定的损伤[23]；
hs-CRP作为临床常见的炎性标志物，其主要是通过补体系统、单核细胞等激活作用，引起血管内的血小板产生聚集和黏附，导致血管内血栓形成的风险增高，当然该炎性因子还通过诱导单核细胞分泌炎性介质，在增强炎症反应的同时加重脑水肿和脑缺血的程度[24]；
IL-6由胶质细胞合成，在炎症反应过程中，被巨噬细胞活化产生大量IL-6，从而诱发趋化因子以及黏附因子的表达，导致神经系统产生继发性损伤[25]；
IL-1β是由于皮质神经元细胞内的AIM2被激活后形成炎症小体复合物，进而活化Caspase-1，促进IL-1β的成熟和释放，介导脑神经元细胞发生细胞凋亡[26]。同时NSE和S-100β蛋白是评价脑部神经损伤的主要指标，其中NSE具有高度特异性，是神经元损伤的敏感标志物。作为神经胶质蛋白的标志物，S-100β蛋白在早期脑损伤的诊断及预后判断的过程中具有重要意义。MMP-9是MMPs家族36个成员之一，该作用主要是降解细胞外基质，因此在脑梗死发生后，由于基底膜以及血脑屏障等受到损伤，导致MMP-9指标升高[27]。
本次研究结果显示，治疗14天后，两组全血低切、中切、高切、PV、ESR，S-100β蛋白、MMP-9、NSE水平及炎性因子均降低，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。脑心通胶囊中含有大量的皂甙、黄烷化合物、微量元素以及胆碱等物质，这些物质通过影响体内的脂质代谢从而起到保护血管内皮的作用；
其中丹参可以有效降低体内胆固醇，抑制低密度胆固醇被氧化，为血管内皮细胞提供氧化保护作用，川芎、红花、全蝎、赤芍、地龙等物质具有抗血小板凝聚活性分子，通过抗血小板聚集，降低血管阻力，抑制动脉粥样硬化斑块的形成，增加脑血流量的作用。在国内基础试验研究和临床试验研究中发现[28]，脑心通胶囊能够有效的降低体内胆固醇水平，增强红细胞变形能力，抑制血小板的黏附功能，降低血液黏度，起到扩张血管和改善血液循环，促进脑组织、细胞代谢的作用，这也和本次研究结果相一致。
S-100β蛋白、MMP-9、NSE水平是反应急性脑梗死早期中枢神经系统损伤以及血脑屏障损伤的主要标志物[29，30]，其中S-100β蛋白含量变化可反映神经细胞的损伤程度，是判断患者病情、评估其预后的重要指标MMP-9水平变化可帮助判断脑部微血管损伤程度，从而反映脑梗死病灶的大小，对脑梗死早期分型的判断也具有临床意义，NSE水平变化可以帮助评估脑损伤的严重程度，这主要和急性脑梗死后机体的血脑屏障通透性增加有关，大量的NSE经过血脑屏障被释放入血，最终引起外周血NSE水平上升，说明脑心通胶囊联合依达拉奉右莰醇治疗急性脑梗死，在改善脑梗死后动脉缺血再灌注引起的神经症状具有重要作用。
IL-17、IL-6、IL-1β、hs-CRP是目前已知的急性脑梗死发生后的炎性介质，这主要是由于梗死后缺血和再灌注损伤会导致体内大量的炎性介质发生高表达，从而诱导脑梗死损伤向炎性损伤的转变，已有的基础研究试验表明脑心通胶囊可以有效的缩小大鼠大脑动脉缺血再灌注模型脑梗死组织范围，通过降低IL-17、IL-6、IL-1β等炎性因子的表达水平从而抑制再灌注损伤的炎性反应转变[31，32]。依达拉奉右莰醇本身具有自由基清除剂和抗氧化、抗炎等作用，能够抑制炎性细胞因子表达，进而发挥更优效的神经保护作用，在联合脑心通胶囊治疗过程中能够更好的发挥抗炎作用效果，分析其原因主要与脑心通胶囊中的鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝等药理作用息息相关，两者联用能跟好的发挥协同作用。
综上，本文通过对客观指标的结果进行分析，结合神经功能评分，验证了脑心通胶囊联合依达拉奉右莰醇可改善血液流变学指标及降低炎性因子, 同时对改善患者神经功能缺损程度，提高临床治疗有效率，临床不良反应少。但本次研究所纳入的样本量有限，同时观察的时间较短，在联合用药后随访及副作用的观察上有所欠缺，今后需要进一步扩大样本研究量，延长随访时间，进一步证实本次研究所得出的结论。
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本文第一作者简介：
韩 奇(1993-)男，汉族， 住院医师，研究方向：脑卒中康复
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