医疗机构中药临方制剂的研究现状及展望
时间：2022-12-09 12:00:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
汪云伟，侯 东，王兴灵，何 娅，黄永亮，李冬梅，史德富
(1.重庆市涪陵区中医院，重庆 408102；
2.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072)
中药制剂是在中医药理论指导下，以方剂为基础，饮片为原料，利用传统技术方法及现代科学技术进行提取、分离、纯化，配制成半成品，再在药剂学方法指导下，加工制成质量稳定、疗效突出的各类剂型制剂[1]。2020年版《中国药典》四部“制剂通则”项下收录了包括丸剂、散剂、片剂、颗粒剂等制剂剂型，为现代中成药、院内制剂的生产及质量控制等提供了标准依据。临方制剂[2]是指受患者委托，调剂人员根据中医师开具的中药个性化处方，采用相关工艺加工而成的制剂，属于中药制剂的组成部分。2010年，国家卫生部、国家中医药管理局、国家食品药品监督管理局印发的《关于加强医疗机构中药制剂管理的意见》(国中医药医政发[2010]39号)[3]中明确指出：受患者委托，按医师处方(一人一方)应用中药传统工艺加工而成的制品不纳入医疗机构中药制剂管理范围，这为临方制剂的应用发展提供了保障。
临方制剂属于医疗机构中药调剂范畴，为考察三级中医院的中医药服务能力，国家中医药管理局办公室印发的《三级中医医院评审标准实施细则(2017年版)》(国中医药办医政发[2017]26号)[4]指出：积极开展个体化特色中药服务，挖掘整理特色中药疗法和传统中药加工方法，要求开展2项以上的个体化加工服务(受患者委托，按医师处方制作丸、散、膏、胶囊等剂型的服务)。近年来，国家相关政策陆续出台，促进了各级医疗机构临方制剂的广泛开展，极大满足了患者的用药需求。因此，笔者根据临方制剂工作经验，结合现代相关研究，对中药临方制剂的研究现状进行综述，以期为医疗机构中药临方制剂发展，医疗机构特色中药疗法传承，传统制剂挖掘整理及院内制剂开发提供借鉴与参考。
传统中成药、院内制剂是由药品生产企业或者取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构根据固定的处方来源，按照标准操作规程进行制备，并根据相应的质量标准进行质量评价，从而保证药品的质量，其具有生产规模大、质量稳定的特点；
中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、分离、浓缩、干燥、制粒而成的颗粒，是对传统中药饮片的补充，纳入中药饮片管理范畴，仅供医疗机构内使用[5]；
中药临方制剂是为了满足临床用药而发展起来的传统技术，源于古代“前店后坊”的制药模式，是中药饮片多元化应用的延伸。临方制剂与传统中成药、院内制剂、配方颗粒的用药形式比较见表1。
表1 临方制剂与传统中成药、院内制剂、配方颗粒的用药形式比较
明代《审视瑶函》[12]凡例中记载：“汤剂丸散药味，用虽不同，而治法亦异，有宜丸者，宜散者，宜水渍者，宜膏煎者，亦有一物兼宜者，亦有不可入汤酒者，并随药性。汤者荡也，去大病用之；
散者散也，去急病用之；
丸者缓也，不能速去之，舒缓而治之也”，表明剂型对治疗疾病至关重要。临方制剂中剂型的选择需根据疗效、安全、生产、患者依从性等多方面考虑[13]，因此传统剂型的丸剂、散剂、膏方、颗粒剂、胶囊剂，以及某些外用制剂可作为医疗机构临方制剂的首选剂型。
2.1 散剂
散剂是临方制剂中除汤剂外应用最多的剂型之一，是制备丸剂、片剂、硬胶囊剂的原料。临床上散剂内服外用均可，内服包括冲服(水/酒)[14]、煮散[15-16]等；
外用包括浴足、穴位贴敷、制备香囊、制备药酒等。散剂的制备工艺[17]一般包括粉碎、过筛、混合、分剂量、质量检查和包装等。2020年版《中国药典》“制剂通则”项下规定，口服用散剂为细粉(80～100目)，儿科用和局部用散剂应为最细粉(120目)。
2.2 丸剂
丸剂指饮片细粉或提取物加适宜的黏合剂或其他辅料支撑的球形或类球形制剂，主要供内服。医疗机构临方制丸常以蜂蜜、糖、面粉作为黏合剂，或者以水诱导饮片细粉自身的黏性进行丸剂成型，临方制丸主要采用泛制法(手工泛丸)和塑制法(挤出搓圆)。
手工泛丸指将药物细粉用适宜的液体为黏合剂泛制而成的丸剂，其中以水(或黄酒、醋、稀药汁、糖液等)为黏合剂者为水泛丸，制备流程包括起模、成型、盖面、干燥、选丸、质量检查及包装[18]。起模是手工泛丸过程中最为关键的步骤，起模成功后即是成型和盖面的反复交替过程，以使丸子增大，这要求药师有足够的耐心及充沛的体力。
挤出搓圆：属于塑制法之一，与手工泛丸相比，丸剂成型好、丸重误差小，具有效率及产量较高的优势，可在一定程度上将人的体力从手工泛丸中解放出来，现广泛应用于各级医疗机构中。
2.3 膏方
膏方是将中药饮片反复煎煮，去渣取汁，经蒸发浓缩，或加蜂蜜等制成的半流体状剂型[19]，主要供内服。其制备流程包括浸泡、煎煮、过滤、浓缩、收膏等步骤。由于膏方服用方便、口感好，且补治结合、疗效显著，深得患者青睐。
2.4 硬胶囊剂
硬胶囊剂是饮片粉碎过筛后，将其填充于空心硬质胶囊中的固体制剂，主要目的是为了掩盖药物本身的不良气味，增加服药顺应性，如气味特殊的动物药及某些吸湿性较强的散剂可制成硬胶囊剂。
2.5 颗粒剂
颗粒剂是以饮片提取物与适宜的辅料或饮片细粉制成的具有一定粒度的颗粒状制剂。与配方颗粒不同的是，临方颗粒剂采用传统饮片共煎的形式，有效弥补了配方颗粒采用单煎混合，疗效不确切[20]的不足，且保留了配方颗粒携带方便、口感好、质量稳定的优点。
2.6 外用制剂
外用制剂指不经口服、注射给药，直接外用于皮肤、黏膜或腔道的制剂[21]，包括汤剂、油剂、膏剂、散剂、酊剂等多种剂型，主要用于皮肤科[22-23]、肛肠科、骨伤科[24]等外科系统。如皮肤科、儿科常用紫草油，由紫草放麻油中煎炸而成，用于治疗烧烫伤、湿疹、小儿红臀症[25]等，效果较好。
按照目前临床上常用的临方制剂剂型，大致可分为两大类，一是需经粉碎步骤的剂型，如散剂、丸剂、胶囊剂等；
二是需经过煎煮/提取步骤的剂型，如膏方、颗粒剂、部分外用制剂等。
3.1 需经粉碎步骤的临方制剂
丸剂、散剂、胶囊剂以及某些外用膏剂等均需将饮片进行粉碎混合，然后将适宜的细粉作为原料进一步加工制成相应的剂型。为便于粉碎，有时会将饮片进行干燥。吕清华等[26]指出，中药散剂在制备过程中应分类干燥，黏性药物温度控制在70 ℃，芳香类药物温度应控制在40 ℃以下，树脂及胶类温度应控制在60 ℃，动物类药温度控制在38 ℃烘干3 h，说明温度是影响饮片质量的重要因素。笔者研究采用不同处理方式对鲜附子6种指标性成分的影响发现，低温处理较热处理更能反映药品真实情况[27]。
在制备过程中，混合是影响产品质量的关键环节[28]。传统的临方制剂室由于环境简陋、粉碎设备老旧、工艺粗糙等因素，导致散剂(尤其当含有某些贵细饮片、毒性饮片时)混合不均匀，进而导致丸剂、胶囊剂及某些外用制剂质量得不到保障，从而影响疗效及患者安全。杨明等[29]提出中药粒子设计技术，可解决传统粉体因混乱、无序而导致的分散不均、稳定性差、外观难看等问题。杨艳君等[30]通过对参苓白术散粉体学性质及粉体改性工艺的研究，解决了传统散剂制备过程中易出现的粉体学缺陷，为提升中药固体制剂品质，推动散剂、丸剂、胶囊剂等传统剂型的开发与升级提供了实验依据。
3.2 需经煎煮/提取步骤的临方制剂
常见膏方、颗粒剂及部分外用制剂是经过煎煮/提取后制成的相应剂型。膏方及颗粒剂均包含浸泡、煎煮、浓缩、收膏的过程，其煎煮环节尤为重要。常规膏方的煎煮一般采用煎药机自动煎药技术，近年发展起来的针对膏方的高压煎药浓缩一体机，可在煎药后通过冷凝装置对药液进行初步浓缩，其具有操作简便、工作效率高、节约人力成本的特点，适合大多数饮片的煎煮浓缩。对于具有易挥发、热敏性[31]特点的药物，如藿香、木香、砂仁、薄荷等需后下的饮片，如同其他饮片一起煎煮，势必会影响复方疗效。因此，对于需后下的饮片可进行单独短时间煎煮、过滤，在收膏时加入，以尽可能降低其有效成分的流失。此外，相关“标准汤剂”的研究[32，36]也为需经煎煮/提取步骤的临方制剂提供了有益参考。
除中成药外，饮片和配方颗粒构成了中医医疗机构的主要中药用药形式。由于配方颗粒主要供内服，限制了其应用范围，因而饮片的多元化应用就为临方制剂的开展提供了基础。广义讲，汤剂也属于中药临方制剂范畴[2]，其由药师根据患者处方调配抓药，再按照相关操作规程煎煮制成。这种模式是医疗机构汤剂调剂的主流模式，但对于临床科室某些优势病种，可根据患者的需求量探索“先煎直取”模式，即医疗机构根据协定处方预先制备中药汤剂留存，患者直接凭处方取药，旨在缩短患者候药时间，提升患者满意度。以中药饮片为基础，发展多种用药形式(见图1)，既可满足广大患者用药需求，又有助于弘扬传统中医药文化，提升中医医疗机构服务能力。
图1 中药饮片应用形式多元化
4.1 临床中药师在临方制剂中的作用
临床中药学的作用[33]在于指导临床合理用药，监测中医药临床使用情况，收集中药信息，提供中医药咨询服务等。临床中药师的职责是促进临床用药科学合理，主要开展处方指导、药品质量监管、处方监督检查、药品不良反应监测等工作。在临方制剂中，临床中药师的职责主要集中于处方指导环节，即根据饮片处方药味的性质建议临床医生选择合适的临方制剂剂型。如医生开具的膏方处方中若含有大部分纤维性较强及某些花草类饮片，将严重影响其出膏率，临床中药师即需根据处方信息建议医生选择合适剂型。此外，临床中药师的作用还体现在临方制剂制备的指导环节，如丸剂制备，若处方含有黏性较强的饮片(如地黄、枸杞等)，常规粉碎设备无法进行有效粉碎，则可采用冷冻干燥单独粉碎，或采用浓缩丸形式，先将黏性较强的饮片进行煎煮提取，再将提取液与其他饮片细粉进行混合制丸；
若处方中含有需先煎的饮片(如附子、乌头类毒性饮片)，如单纯采用原粉制丸则可影响其安全性，此时，亦可按照浓缩丸的形式将其先行煎煮制丸。临方制剂中丸剂、膏方等由于用药疗程较长，适合慢性病或亚健康人群用药，此时，临床中药师还需做好用药监护与指导，这在用药安全上尤为重要。
4.2 质量控制
传统中成药处方固定，按照《药品生产质量管理规范》生产管理，具有严格的生产操作规程及质量控制评价标准。临方制剂(含汤剂)遵循“一人一方”的思想为患者提供调剂服务，无法构建全面反映制剂质量的检测指标。为加强医疗机构中药煎药室规范化、制度化建设，国家卫生部、国家中医药管理局出台了《医疗机构中药煎药室管理规范》(国中医药发[2009]3号)[34]，对设施与设备、人员、煎药操作方法、煎药室的管理等方面作了明确规定，为汤剂质量提供了规范保障。临方制剂也可参照《医疗机构中药煎药室管理规范》进行生产制备，根据临方制剂具体的剂型拟定相关的设施设备、操作方法及管理方式。此外，还应引入“质量源于设计”的理念[35](QbD)，中药制剂的质量控制体现于产品的立项研究、剂型选择、设计研究中，而临方制剂的质量控制则主要体现于剂型选择环节，需根据制剂原料(饮片)物理性质进行技术研究，确定适宜剂型。最后，应重视“饮片-临方制剂”生产过程质量控制，饮片-临方制剂生产过程由一系列操作单元组成，如干燥温度、粉碎粒度、煎煮提取次数，以及成型工艺等，这些操作单元均可影响最终制剂的质量，只有确保每个环节质量，最终制剂成品质量才能得到保障。
4.3 用法用量的问题
一般来讲，汤剂日服用量[36]为成人400～600 mL，儿童100～300 mL，分2～3次服用。由于汤剂是经饮片煎煮提取而成，日服剂量偏大，陈玉欢等[37]调研分析了全国13家中医院处方剂量发现，汤剂日服剂量为100～400 g。而对于临方制剂，在调剂服务过程中常会出现用量不明的问题。吴萍等[38]对《方剂学》中6 种汤剂与《中国药典》中6 种蜜丸处方药味的比较发现，制成蜜丸后的服用天数相当于原汤剂服用天数的数倍，如果按等量服用，则患者无法承受。此外，对于某些毒性饮片制成的丸剂，若大剂量服用也存在安全问题。因此，对于临方制剂膏方、颗粒剂等需经煎煮提取的用量问题，可参照汤剂的服用量进行比例折算，如通过膏方处方饮片重量、成品膏方重量，以及常规汤剂服用剂量换算，得出膏方日服用剂量；
对于临方制剂中固体制剂，如丸剂、散剂、硬胶囊剂等的用量问题，现有文献尚无明确报道，可参考中成药相关剂型的服用量[39]。由于服用剂量的差别，可导致疗效差别，这就需要临床中药师或可与医生开展联合门诊来判断患者病情的轻重缓急，依据处方证型、药味，为临床医生提供合理的剂型选择建议，如针对急性病首选汤剂、散剂、颗粒剂，病情恢复期可选择膏方、丸剂等进行调理。
临方制剂与中成药、配方颗粒共同构成中药临床用药的形式，临方制剂是现有中药制剂的补充。目前，中药临方制剂还处于发展阶段，尚存在一些问题[40]，如缺乏生产设备，机械化程度不高，制备环境较差，制剂质量检验标准不明确等。随着政策的扶持，科技的发展，临方制剂将与智能制造融合发展[41]，必定在中药个性化服务中发挥更重要的作用。
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