选择性肝血管阻断的二次肝切除术治疗肝癌的临床研究进展

罗明伟，高良辉

海南医学院第一附属医院肝胆胰外科，海南 海口570102

现阶段，根治性肝切除仍然为肝癌病人最理想的治疗手段，但由于大多数病人发现时肿瘤分期较晚或肿瘤巨大、多发导致剩余肝脏体积(future liver remnant，FLR)不足以满足机体需要而无法手术切除，因此目前只有20%～30%的病人有手术机会[1]。近年来，联合肝脏离断及门脉结扎的二次肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)的问世为这一难题提供了新的解决办法[2]。ALPPS指先对肝组织分隔和门静脉结扎，待FLR增长达标再行肝切除的一种分期手术方式，它通过血流再分布、相关细胞生长因子和创伤因子刺激等使FLR在短期内增长至满意结果[3]。Popescu等[4]研究发现FLR可在6～9 d内增加40%～160%，使肿瘤实现R0切除比率明显提升，同时阻断肿瘤与健侧肝脏的联系后可延缓病情的进展[5]。但ALPPS手术难度、风险及术后并发症发生率较高，医学界对其安全性、疾病转归等都存在质疑。

为改善ALPPS的不足，学者们在其基础上创造了多种改良术式，包括选择性肝血管阻断的二次肝切除术(selective hepatic vascular occlusion for staged hepatectomy，SHSH)、腹腔镜ALPPS、局部消融ALPPS等，其中SHSH具有比传统ALPPS创伤更小、抑制肿瘤生长效果更好的特点，愈发受到关注，其主要包括联合肝动脉和门静脉结扎的二次肝切除术(associating hepatic artery and portal vein ligation for staged hepatectomy，AHPLS)、肝动脉戴戒限流式ALPPS(hepatic artery ringed and restricion operation-associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，HARO-ALPPS)、联合同期超选择性肝动脉与门静脉栓塞的二次肝切除术(associating simultaneous super-selective hepatic arterial and portal vein embolization for staged hepatectomy，ASAPS)、肝静脉剥夺术(liver venous deprivation，LVD)等术式。现将SHSH相关术式的临床研究进展及相关争议问题作一综述。

一、SHSH相关术式

(一) 以选择性肝动脉阻断为特点的术式

1.AHPLS 近年，我院肝胆外科对3例FLR不足且合并肝硬化的右半肝巨大型肝癌病人尝试施行AHPLS治疗，即一期门静脉右支结扎+右肝后叶动脉结扎术，二期右半肝切除术。一期术后病人一般情况较好，术后7～12 d，FLR/标准肝体积(SLV)为(49.1±8.5)%[术前为(34.7±5.2)%]；
二期术后，病例3发生胆漏合并腹腔感染，予充分引流、抗感染、输注普通冰冻血浆等治疗后1个月逐渐恢复正常，未发生Clavien-DindoⅡ级以上并发症，另外2例病人术后除出现少量腹水外，无Clavien-DindoⅡ级及以上并发症的发生。随访至2021年5月1日，病例1术后6.1个月发现左肝内肿瘤复发，总生存期(overall survival，OS)为21.3个月；
病例2术后42.5个月发现左肝内多发转移结节，带瘤生存至今；
病例3术后2.7个月发现肝左叶多发转移瘤伴双肺多发转移瘤，OS为22.6个月，结果表明AHPLS的近远期疗效及安全性可靠。陈耿等[6]对1例FLR不足且合并肝硬化的巨大原发性肝癌病人施行一期门静脉右支栓塞+肝右动脉暂时性阻断术，二期右半肝巨大肝癌切除+左肝转移癌灶刨除术，一期术后1周病人FLR/SLV达48%(术前为35%)，术后2周FLR/SLV为49%；
二期术后病人肝肾功能、炎性指标等在早期逐渐恢复正常，除少量胸水、腹水外无其他严重并发症发生；
随访6个月未见肿瘤肝内复发。Abreu等[7]通过大鼠实验发现，以门静脉结扎为基础再进行肝动脉结扎，可使FLR获得最大的增幅，证实此术式在促进残肝增生方面发挥着重要作用。

ALPPS不仅可导致严重的闭塞肝叶坏死，而且使闭塞肝叶内动脉血流明显增加，促进闭塞肝叶肿瘤快速生长。而AHPLS阻断患侧肝叶肿瘤主要供血肝动脉，致其血流明显减少，使血流转向健侧肝叶增加，既可抑制患侧肝叶肿瘤快速生长，又可促进健侧肝叶快速增生。Jia等[8]认为，(1)在不离断肝脏前提下，选择性肝动脉和门静脉阻断同样可启动ALPPS使肝脏增生的两种机制，且阻断肝动脉使其血流重新分配也是肝脏增生的重要机制；
(2)门静脉主干或主要分支存在癌栓或栓塞者，其门静脉主要分支血供在术前已经缩减，再结扎门脉主要分支使血流再分配到肝脏的效果十分有限，此时选择性肝动脉阻断反而可以起到补充替代的作用。Jia等[8]通过研究证实，肝动脉和门静脉选择性结扎离断可以促进残肝快速且持续增生，在FLR不足的病人中安全有效，且远期疗效优于ALPPS。目前相关研究样本量较有限，还有待大宗前瞻性随机对照研究数据进一步佐证。

2.HARO-ALPPS 文张等[9]对1例右肝巨块型肝癌病人行HARO-ALPPS治疗，即使用特殊涤纶材料对肝右动脉血供进行限流，一期行门静脉右支结扎+原位左右半肝离断+肝右动脉戴戒限流术，二期行患侧半肝切除。一期术后第5天和第14天的FLR增长率依次为194%、202%，肿瘤体积依次为1 210 mL、1 297 mL；
CTA检查血管提示肿瘤血供逐渐减少，预留肝脏血供情况及增生效果较好。二期术后第7天，检查提示残肝血供良好，其增生效果较好；
术后6个月，病人肝功能良好，残肝增生及血供情况良好，未见复发。结果表明HARO-ALPPS可有效缩减供应癌灶肿瘤的血流，促进肿瘤坏死及余肝增生，是一种安全有效的术式。相比于ALPPS，HARO-ALPPS行戴戒限流既可明显减少患侧肝动脉血供代偿性增加，又可减少术后肝动脉-门静脉瘘发生率，并且其材料为涤纶心脏修补材料，具有较好的生物兼容性。目前，HARO-ALPPS研究涉及的样本量过少，而且尚未对慢性肝炎、肝硬化等肝癌高危因素人群进行研究，而肝硬化较重者，门静脉栓塞(portal vein embolization，PVE)及ALPPS术后FLR代偿增长效果并不理想，相关问题还需更多大样本研究证据不断佐证。

3.ASAPS 陈耿等[10]对8例FLR不够的原发性肝癌病人开展了一期患侧肝叶ASAPS，二期患侧半肝切除的术式。8例病人一期术后FLR/SLV为(49.6±7.3)%[术前为(28.5±5.2)%]，两次手术间隔时间为(21.8±7.7) d，两次手术后均无严重并发症发生。术后早期复发者共3例，无瘤生存者共5例，其中3例带瘤生存时间均超过1年。研究表明ASAPS在促进FLR快速增生的效果方面与常规ALPPS相当，但它可使一期手术完全微创化且更符合肿瘤学原则，在安全性和可行性方面有更大优势。超选择性肝动脉栓塞术最大的风险就是栓塞肝血管的材料发生移位导致异位栓塞，严重时甚至危及生命，而且靠介入方式进入肝动脉来寻找细小且多支的肝动脉分支进行栓塞相当困难，这对术者技术和经验的要求极高，导致ASAPS在大多数医院难以普及。

4.ALPPS术后补救性经肝动脉栓塞术(hepatic artery embolization，HAE) 早期有研究显示，无法行根治性肝切除的196例巨块型原发性肝癌病人HAE后有20例肿瘤明显缩小，可成功转化为手术切除，术后3年生存率约60%[11]。近年张宇等[12]报道，1例病人在采用ALPPS治疗后第14天，FLR虽增生了56%，但仍无法达到二期手术条件，为解决这一难题，他对病人试行病侧肝脏HAE，术后第14天FLR增生了78%，达到二期手术条件。Wang等[13]也发现，对ALPPS一期术后FLR增生效果不佳的病人采用补救性HAE是切实有效的。目前相关病例资料极少，但其广阔的应用前景仍值得我们不断探索。

(二)以选择性肝静脉阻断为特点的术式

1.联合选择性肝静脉阻断式ALPPS 徐邦浩等[14]对9例右半肝巨块型HCC病人实施前入路联合选择性肝静脉阻断式ALPPS。结果证实，与ALPPS比较，此术式可明显降低术中失血量、死亡率，缩减手术时间，并发症更为少见，但此组病人中有4例合并有肝硬化伴门静脉癌栓形成，其对术后FLR增长效果及远期疗效的影响还有待进一步探讨。Schadde等[15]采用单侧门静脉和肝静脉双结扎术对6头猪进行实验，研究证实此术式可获得与ALPPS相似的FLR增生效果。陆开艺等[16]对1例右半肝巨块型肝癌合并肝右静脉癌栓的病人施行联合肝右静脉阻断的ALPPS，一、二期术后病人一般情况较好，FLR增生效果满意，除出现少量腹腔积液外，无其他并发症发生。此病人术前门静脉右支及肝右静脉癌栓已形成，阻断门静脉右支与肝右静脉后，血流再分配到肝脏引起的增生效果相当有限，但最大程度限制患侧肝血液流出，有助于防止癌栓脱落造成脏器异位栓塞及癌细胞的扩散转移。另外，若选择性阻断患侧肿瘤主要供血动脉分支，既可促进癌灶缺血坏死，减少两次手术间隔期内肿瘤扩散转移的概率，又可使患侧肝脏肝动脉和门静脉血流重新分配到健侧肝，促进预留肝脏迅速增长，而且由于癌灶的坏死溶解，还可诱导产生大量细胞生长因子和创伤相关因子，进一步刺激残肝增生，使FLR获得更大增益。

2.LVD LVD指通过PVE和肝静脉栓塞(hepatic vein embolization，HVE)相结合来诱导余肝体积快速增长，使FLR满足手术条件的一种二次肝切除术，是近年较有前景的新兴术式。目前LVD机制相关的研究报道较罕见，与PVE、ALPPS诱导FLR增生的机制进行类比分析，其诱导FLR在短期内迅速增长的机制可能与门静脉侧支血供被严重削减甚至完全阻断有关[16]，也可能与非栓塞肝叶内门静脉压力和血流的变化有关[17]。与传统PVE和ALPPS比较，LVD的手术损伤更小，并发症发生率和病死率更低，更符合肿瘤学原则，可为更多肝癌病人带来根治性切除的机会[18-20]。需注意的是：LVD为介入手术，介入栓塞材料有移位导致心肺循环系统异位栓塞的风险，这对术者的技术及应变能力提出了更高的要求。

二、相关争议问题

(一)如何选择需要阻断的肿瘤供血肝动脉

Jia等[8]主张AHPLS术中结扎肿瘤组织较少一叶的肝动脉，保留肿瘤组织较多一叶肝动脉，不仅可避免发生肿瘤溶解综合征，而且可使肝动脉血流由患侧肝重新分流至健侧肝，促使残肝进一步增生。笔者则认为，AHPLS术中应结扎肿瘤组织相对较多一叶的肝动脉，保留肿瘤组织相对较少肝叶的肝动脉，这样既可促进肿瘤缺血坏死，减少两次手术间隔期内肿瘤扩散转移的概率，又可使患侧肝脏肝动脉和门静脉血流重新分配到健侧肝，促进预留肝脏迅速增长，并且离断肿瘤主要供血动脉后导致癌灶坏死溶解，还可诱导产生大量细胞生长因子和创伤相关因子来进一步刺激残肝增生，从而使FLR获得最大增益。与前者相比，理论上后者提升FLR增长效果可能更显著。

(二)门静脉和肝动脉限流程度的选择

Bilodeau等[21]对大鼠进行不同程度的选择性门静脉部分结扎实验，结果表明此方法不仅可诱导对侧肝叶充分增生，而且可减少对侧肝叶的损伤或坏死，但门静脉结扎并非越紧越好，过紧反而会加大对侧肝叶损伤或坏死的程度。姚立彬等[22]采用门静脉限流结合肝动脉结扎的方法对大鼠进行不同限流程度干预，研究其对肝脏增生与损伤的影响，结果证实门静脉和肝动脉的限流程度并非越强越好，限流程度过强，肝损伤也会随之加重。故在保证残肝代偿增生达标的同时， 为避免限流侧肝叶发生严重肝损伤， 应使FLR增长效果与减轻肝损伤达到一种平衡局面。

(三)肝体积测定用于评估残肝功能的局限性

Chen等[23]通过研究75例肝癌肝切除术后的病人，发现肝切除量和FLR/SLV是影响病人术后肝功能代偿的主要因素，是评估肝功能有效易行的方法。然而，Truant等[24]运用99Tcm-HIDA闪烁显像技术测定5例ALPPS术后病人预留肝脏与病侧肝脏各种肝功能后发现，一期术后病人肝功能增加程度与预留肝脏的体积增长程度并不一致。Matsuo等[25]经研究发现，残肝的组织学特点是大量不成熟的肝细胞存在，且肝组织充血伴Ki-67升高，这与肝炎急性期过后恢复阶段的表现极相似。另外，Tanaka等[26]分别对ALPPS和PVE 病人术前以及一期术后7 d行99Tcm-GSA三维SPECT/CT检查，发现一期术后7 d的预留肝脏储备功能与PVE术后21 d的相当。

综上，ALPPS一期术后FLR的增长并不等同于肝功能的增长，术前应根据病人的肝实质病理状态，结合残肝体积比测定、吲哚菁绿15 min滞留率、肝功能Child-Pugh分级等手段来全面评估。同时，99Tcm-HIDA闪烁显像技术、99Tcm-GSA三维SPECT等可作为残肝功能评估的有效补充，多种评估手段共同联用，可更加安全准确地评估肝储备功能。

(四)两次手术间隔时间

现多认为间隔约7 d行ALPPS二期手术较为合适，既可有效避免术区粘连带来的各种不便，又可减少胆漏、继发性感染等并发症的发生。但ALPPS术后死亡原因以肝衰竭为主，故不少观点认为一期术后晚期肝病模型评分大于10分的病人，需FLR增长达标后才可行二期手术。也有学者主张将间隔时间延长至14 d，这样既可使预留肝脏充分增长，又可降低并发症的发生率[27]。依此类推，笔者认为SHSH的手术间隔时间以1～2周为宜，以我院肝胆外科开展的AHPLS为例，一期不做肝脏实质离断及肝周韧带游离以尽量减少手术创伤，术后病人出血、感染、术区粘连等并发症低，FLR增长效果较好，一期术后至FLR增长达标间隔时间为(9.2±2.2) d。而ASAPS更加微创化，手术间隔时间一般为1～2周，并且PVE可明显降低癌细胞沿门脉系统扩散转移率，超选择性肝动脉栓塞术可抑制肿瘤的进展，手术间隔时间还可以相对放宽。

(五)肝切除术中是否需要扩大切除范围以确保安全切缘

现多认为恶性肿瘤切缘阳性者，术后极易复发转移，生存期较短。恶性肿瘤切缘≤1 cm时，病人远期疗效远远低于切缘>1 cm的，其生存期获益更少。针对肝癌手术切缘标准，目前医学界尚缺乏共识，绝大多数学者认为肝癌手术切缘至少需达到1～3 cm，部分学者也认为癌灶越大，手术切缘越需尽可能增大以保证切缘R0切除[28-29]。对于右半肝肝癌病人，虽然部分病人FLR足够，可采取常规右半肝切除术，但可能因手术切缘不够而需要加大切缘。此时应用SHSH，施行增加肝左外叶切除的右半肝扩大切除术，既可保证手术切缘足够大，又可降低术后肝衰竭的风险。目前，对于肝癌安全切缘与二步肝切除增加癌细胞扩散转移这两方面问题还有待继续探讨。

(六)腹腔镜技术在二次肝切除术应用中的优、劣势

腹腔镜应用于二次肝切除术可以使肝脏深部诸如胆管、脉管等结构更好地显露，术者可更好地断肝和阻断门静脉，减轻术中损伤及术后粘连程度，人工气腹能降低断肝时创面出血，起到很好的护肝作用。同时，腹腔镜超声可对肿瘤精准定位和更清晰显露周围精细结构，衍生而来的吲哚菁绿荧光显像导航技术和术中CT导航系统[30-31]，不仅能强化术中识别功能，更能减少创伤，更符合肿瘤学原则。对于肝转移癌病人，腹腔镜下还可同时切除原发病灶，提高手术疗效与安全性。另外，腹腔镜与机器人技术相结合已取得显著成效，如达芬奇机器人在ALPPS各期手术中既能精细解剖肝内管道、脉管等重要结构，又能提高其操作的精确度，使微创效果大为提升。但该技术也存在众多缺陷:(1)由于操作空间限制和器械操作技术要求高，若术中损伤重要血管，腹腔镜下止血相当困难；
(2)医生的双手不能进入腹腔，手的触摸感丧失，导致手术难度大大提升；
(3)若癌灶侵犯肝门部或肝门粘连较重，肝门部结构会很难暴露，整个手术过程会相当棘手；
(4)若肿瘤及肝脏标本较大，经Trocar孔取出时，会因其挤压破损污染腹腔。若扩大手术切口，微创效果会大打折扣。这给术者的手术技能和经验带来了巨大的挑战。

(七)其他

诱导FLR迅速代偿增生可能导致刺激肝细胞生长的生长因子大量释放，而促进肿瘤进展，带来不可预知后果。术后可在栓塞肝叶与非栓塞肝叶组织及外周血中测定甲胎蛋白、癌胚抗原等主要肿瘤指标来获取可靠数据，与术前数据对比，更好地评估病情及制定后续治疗方案。

三、结语

目前，SHSH虽已取得一定研究成效，但仍处于初期阶段，尚缺乏可靠数据支撑，但通过我们不懈努力，相信此技术终将日臻完美。腹腔镜技术与SHSH相结合，不仅可使肿瘤切除精确度更高、损伤更小，而且可更好地遵循肿瘤学原则，使肝脏代偿增生能力较弱、手术耐受性较差的病人同样获益。但在推广SHSH时，我们更应做好病人围手术期肝功能的全面评估，降低相关风险及减少并发症发生，只有建立安全可行、规范化的操作流程，相关技术才能更好推广。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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