淫羊藿苷治疗骨质疏松对骨代谢的作用机制研究进展
时间：2022-12-06 14:00:05 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
霍瑞坤，王剑
1 内蒙古医科大学 内蒙古自治区呼和浩特 010050
2 内蒙古自治区人民医院 内蒙古自治区呼和浩特 010017
骨质疏松症（osteoporosis，OP）属于全身代谢性骨病，以骨量下降、骨微结构恶化、脆性易骨折等为特征的骨病，典型临床表现多为腰背痛、脊柱变形、脆性骨折等，并对公众健康构成重大风险[1]。曾经被认为是机体衰老的必然现象，但现在它是非常可预防、可治疗的疾病[2]。骨质疏松症导致的骨折在女性55岁以后和男性65岁以后的概率变得越来越大，增加了患者死亡率和国家医疗保健费用[3]。因此，必须给予患者有效靶向性的治疗方案。目前来，临床主要采取药物治疗，如：雌激素、特立帕肽等药物，这些临床常用药物虽有明确的改善作用，但仍存在一定的不足，如：特立帕肽使用周期长、剂量大，重复或周期治疗没有明显益处[3]。双磷酸盐的罕见副作用，缺乏支持长期效果的证据[2]。越来越多患者不愿服用这些药物。因此，需要开发高效、安全性高对骨代谢有长期积极作用的药物。淫羊藿苷（Icariin，ICA）为常见中药淫羊藿成分，具有抗OP[4]、抗炎、抗OS、抗抑郁、抗肿瘤[5]、以及治疗心脑血管[6]等方面的药理作用，具有明确的减轻骨丢失、促骨生成的作用[7]，淫羊藿苷作为中草药成分在治疗OP的作用受到越来越多关注。本文结合近几年学者就淫羊藿苷影响骨代谢、OP动物模型、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞等方面的研究进行总结，综述如下。
1 对去势动物OP骨折模型的作用机制
淫羊藿苷对切除卵巢小鼠OP骨折模型的影响是促进骨折愈合。Zhang等[8]对去势诱导的骨质疏松骨折大鼠用600 mg/kg 淫羊藿苷进行治疗，研究发现：成促进骨指标的核心结合蛋白因子2（Runx 2）、α1-II型胶原基因（COL1A2）表达水平明显升高，促进骨吸收和骨转换的碱性磷酸酶（AKP）、抗酒石酸酸性磷酸酶5（TRACP-5）水平明显降低，进一步揭示淫羊藿苷作用OPG/RANKL通路来促进成骨基因的表达，并使抑骨基因表达水平下降，此项研究说明ICA有很强的促进骨折愈合能力且对雌二醇影响不明显。对Sprague-Dawley （SD）雌性大鼠造模，对小灌鼠胃5周后观察到骨愈合和重塑，测量发现：骨密度增加，骨矿物质密度（BMD）明显增高，骨钙蛋白（BGLAP）、碱性磷酸酶（ALP）和抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）水平下降，再次说明淫羊藿苷对雌二醇影响不显著，ICA具有治疗绝经后OP骨折的新型替代治疗药物的潜力[9]。朱彤彤等[10]用不同浓度ICA处理去势大鼠，结果发现，低浓度和高浓度淫羊藿苷可以使骨皮质增厚、骨小梁变宽，Bcl-2基因表达水平提高，相关X基因（Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）表达水平下降，表明淫羊藿苷有保护骨量丢失的作用，该作用可能与形象细胞凋亡机制有关联。
2 对氧化应激OP模型的作用机制
服用淫羊藿苷可通过抑制氧化应激来预防铁过量引起的骨质丢失，淫羊藿苷可防止铁过载诱导ROS产生[11]。促进成骨细胞寿命延长，并逆转铁过载诱导的核心结合因子蛋白2（Runx2）、碱性磷酸酶（ALP）、骨桥蛋白（OPN）表达的降低，抑制破骨细胞的分化和功能。Yerer等[12]对64只雄性大鼠SPrague-Dawely大鼠进行处理，结果显示：骨折局部施用淫羊藿苷可以很大程度上减少氧化应激从而加速骨折愈合，增加了负责清除羟自由基和过氧化氢的GPx、GSH水平。
1 对破骨细胞（osteoclasts，OC）的影响
在骨质疏松症发展过程中，OC占据重要部分。单核巨噬细胞系为其主要来源场所，并且OC与成骨细胞二者可发生协同作用，以达到骨重建的效果。当前，国内外关于淫羊藿苷对OC作用的研究不多。张大威等[13]采用1，25-二羟维生素D3（1，25-（OH）2D3）诱导兔骨髓单核细胞，形成破骨细胞样细胞，原代分离的乳兔成熟破骨细胞，与骨片共培养的方法。结果：适宜浓度的淫羊藿苷明显抑骨髓单核细胞对破骨细胞样细胞的形成。ICA可以调控破骨细胞信号通路核因子κB受体激活因子。力学刺激与ICA耦合作用可有效抑制疲劳载荷下破骨细胞的分化及其骨吸收功能，其作用机制可能是通过调节NF-κB信号通路来实现[14]。吕明波等[15]培养骨髓源性并使用两种浓度的ICA进行培养，培养一段时间后提取总RNA，结果发现ICA可以下调MMP-9基因表达，进而抑制破骨细胞的形成。
2 对成骨细胞（osteoblast，OB）的影响
骨稳态取决于骨细胞之间的平衡，破坏这种稳态会导致骨质疏松症等疾病发生[16]。OB参与骨骼重塑代谢主要细胞之一，并且在骨代谢中作用明显[17]。用不同浓度ICA来处理成骨细胞，一段时间后检测检测骨形态发生蛋白-2（BMP-2）表达增高，这一结果表明促进成骨细胞增殖可能与调节BMP-2有关[18]。淫羊藿苷处理成骨细胞后，骨钙素 （OC）水平提高、碱性磷酸酶（ALP）活性增加，骨桥蛋白（OPN）表达增强，1型胶原蛋白（COL1）表达量增加，骨矿物质沉积增加[19]。姜文涛等[20]研究促进成骨细胞分化适宜浓度中，发现10-6mol/L的淫羊藿苷，明显提高OB碱性磷酸酶（ALP）活性，显著促进骨矿化。
3 对骨髓间充质干细胞分化（bone mesenchymal stemcells，BMSCs）的影响
BMSCs属多能干细胞（已知的），具有自我更新、免疫调节、自我分化等特点。并且还具有OB、成脂细胞分化的作用。OP发生的重要原因是，BMSCs向OC分化能力提高，而BMSCs向OB分化能力降低。而给予OP患者使用淫羊藿苷，可有效改善其病情，考虑其原因为，使用淫羊藿苷能对BMSCs的成脂分化产生抑制作用，对淫羊藿苷的成骨分化产生促进作用。张锦明等[21]通过构建C57BL/6小鼠骨质疏松模型，随机分为三组，其中一组灌胃ICA，通过检测各种指标证实：骨髓微结构得到改善，骨小梁生成增多，这可能与ICA提高小鼠骨髓源性间充质干细胞的成骨分化并且抑制其成脂分化有关。ICA能够增加ALP活性、OCN、OPN的基因表达，但对细胞增殖几乎无作用，似乎与显著促进BMSCs的成骨分化有关[22]。
4 对软骨细胞（Chondrocytes）成骨的影响
OP的发生与细胞因子、炎症因子等存在一定相关关系，故OP与骨关节炎，二者存在一定非互反关系。由于部分细胞因子、炎症因子水平出现明显改变，从而打破了骨稳态的平衡状态。由此可见，为纠正骨关节炎症状表现，促进病情转归，可以采取促进软骨细胞生成的方式。利用软骨细胞自噬效应，ICA能大大降低软骨细胞的凋亡率。淫羊藿苷通过介导 PI3K/AKT/mTOR 信号通路来调节软骨细胞的自噬，从而减轻骨关节炎（OA）[23]。淫羊藿苷在一浓度范围内，可以促使软骨细胞中胶原蛋白（collagen）Ⅱ、HIF-1α、Sox9的表达水平显著上升[24]。Wei[等[25]用抗原诱导的关节炎（AIA）免疫新西兰兔，其使用淫羊藿苷治疗的模型组，其骨保护素（OPG）表达水平升高，核因子-B配体（RANKL）表达水平降低，证实ICA可抑制关节骨丢失并防止关节破坏。
目前，骨质疏松症治疗仍然当前社会医疗所面临的的一项重大挑战。中草药治疗骨骼方面疾病历史悠久，由于我国地大物博，很多地方盛产中草药，ICA是淫羊藿的活性成分，现尚有研究表明淫羊藿苷的副作用较小，因此，近年来吸引广大学者在OP临床治疗研究之中。并且经过多个动物实验、细胞实验显示，淫羊藿苷具有促进成骨细胞形成骨、抑制破骨细胞吸收骨等作用，相关研究证实：淫羊藿苷有明确的治疗OP效果。然而，目前临床对淫羊藿苷的抗骨质疏松机制仍需做进一步研究，以便为淫羊藿苷的临床使用提供更为丰富的理论支持。总而言之，随着小分子药物广泛使用，临床愈发重视小分子药物的重要性，故淫羊藿苷能在OP治疗中存在较大的发展潜力，有待进一步挖掘。
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