基于医疗电子数据的脉络舒通丸对疑似胃肠道不良反应影响的真实世界研究❋
时间：2022-12-06 08:30:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
成冯镜茗， 谢雁鸣， 厉将斌， 王连心△， 苗 雨
(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所， 北京 100700；
2.国家中医药管理局监测统计中心， 北京 100027；
3.中国人民大学统计学院， 北京 100872)
脉络舒通丸由当归、苍术、白芍等12味中药组成，全方具有清热解毒、祛湿消肿的功效，用于湿热瘀阻脉络所致的血栓性浅静脉炎等疾病，对骨折后大鼠具有保护内皮细胞功能的作用[1]。《素问·五脏别论篇》言：“胃者水谷之海，六腑之大源也，五味入口藏于胃，以养五脏气。”胃为仓廪之官、水谷之海，充养后天之形，五脏之气的盛衰与胃功能关系密切；
“小肠者，受盛之官，化物出焉”，小肠接受来自胃腐熟后的水谷精微，吸收其中的精微物质；
“大肠者，传导之官，变化出焉”，大肠传导来自小肠的饮食糟粕到体外[2，3]。胃、小肠、大肠是人体内消化吸收饮食水谷的重要脏腑，容易受到侵害。《国家药品不良反应监测年度报告(2020年)》显示，药品不良反应/事件报告中，中药在怀疑药品类别统计中位居第二(13.4%)，中药口服给药在药品途径统计中位居第二(56.4%)，中药累及器官排名中胃肠系统疾病位居第一[4]。因此开展口服中药脉络舒通丸对胃肠功能影响的安全性研究具有重要意义。
本研究基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的大型集成数据仓库，该数据库包含全国60家三甲医院医院信息系统(hospital information system，HIS)的电子医疗数据[5]，运用倾向性评分方法对脉络舒通丸的住院患者电子医疗数据展开临床安全性研究，旨在研究真实世界中服用脉络舒通丸是否会增加患者胃肠功能不良反应的发生，为脉络舒通丸的使用提供安全性证据。
1.1 数据来源
数据均来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所的大型集成数据仓库，以其中14家三甲医院在2006～2016年间收治的5168例服用脉络舒通丸及28062例未服用脉络舒通丸的住院患者数据为研究对象。
1.2 数据结构化
鉴于本研究数据来自于不同医院的HIS电子医疗数据，数据结构不可避免存在差异。首先采用面向多元异构数据集成的抽取、转换和加载的数据仓库技术(extract transform load，ETL)[6]，开展数据库结构规范化，整合数据包括一般信息、中西医诊断信息、医嘱用药信息、实验室检查信息、住院费用信息等在内的数据模块，并对变量设定与数据类型进行规范与标准，并以患者ID作为唯一关联索引，实现模块信息联通[7]。
1.3 数据标准化
在进行数据分析前，首先对提取的数据进行数据清洗和标准化处理，西医病名根据西医《诊断学(第九版)》[8]将同一疾病不同名称进行标准化处理，并采用WHO制定的国际统一疾病分类方法——国际疾病分类(intertiol Classification of Diseases, ICD)，参照第10次修订本《疾病和有关健康问题的国际统计分类》[9](即ICD10)对西医病名进行分类与编码，中成药参照《中华人民共和国药典》[10]2020版和《国家医保药品手册》[11]2017版的编码进行标准化，没有医保编码的中成药则根据编制规则进行编制及标准化，保留原始名称，不区分剂型，化药的商品名采用世界卫生组织对药品的官方分类系统ATC(Atomical Therapeutic Chemical)系统(即解剖学治疗学及化学分类系统)，统一转化为化学通用名。
1.4 研究设计
本研究采用SAS9.4和R3.6.2统计软件，先按照年龄±5岁、性别相同、入院病情相似的原则，对使用和未使用脉络舒通丸的患者进行1∶1匹配，并分成脉络舒通丸组和对照组2组，筛选出2组中疑似胃肠道功能不良反应的病例数据，评估服用脉络舒通丸能否对胃肠功能产生影响。
1.5 数据纳入分组
匹配后，使用脉络舒通丸的患者(脉络舒通丸组)为2543例，未使用脉络舒通丸的患者(对照组)为2543例。
1.6 结局指标与数据重新编码
原始数据中符合下列其中一项条件的即判定为疑似胃肠道功能不良反应人群：①排除联合使用头孢类、青霉素、乙酰水杨酸、消炎痛、布洛芬、芬必得、扶他林的患者；
②排除既往有慢性胃炎、胃溃疡、反流性食管炎的慢性胃肠道疾病病史的患者；
③根据用药时间记录，使用脉络舒通丸或对照药后立即停药，并且在用药后1～3 d之间使用奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、胃复安、晕海宁、吗丁啉、复方苯乙哌啶、蒙脱石散药物的患者。
根据患者是否发生疑似胃肠功能不良反应对患者进行分组，将符合上述判定条件患者的结局指标重新编码为“疑似胃肠道功能不良反应”，其余患者编码为“胃肠道功能正常”。
1.7 统计学方法
采用卡方检验、单变量的Logistic回归、不带混杂因素的倾向评分加权Logistic回归3种统计学方法。
1.8 技术路线图(见图1)
图1 技术路线图
2.1 一般情况
首先，使用卡方检验初步明确具有潜在混杂因素的组间分布差异特征，最终提取全国范围14家三甲医院使用与未使用脉络舒通丸患者数据各2543例(数据记录时间：2006～2016年)。经卡方检验，在未平衡混杂因素的情况下，有无服用脉络舒通丸与胃肠功能异常的发生无显著相关性(P>0.05)(见表1)。然而由临床经验及卡方检验统计分析得到11个混杂因素(骨外科疾病、高血压、糖尿病、冠心病、糖尿病、左氧氟沙星、呋塞米、甲氧氯普胺、年龄分段、住院天数分段、疗程分段)(见表2～6)。
表1 脉络舒通丸组与对照组胃肠功能是否异常的卡方检验
表2 合并疾病的相关分布和卡方检验情况
表3 合并用药相关分布和卡方检验情况
表4 年龄分段的相关分布与卡方检验情况
表5 住院天数分段的相关分布与卡方检验情况
表6 疗程分段的相关分布与卡方检验情况
2.2 混杂因素的处理
估计倾向评分的方法为GBM，该方法通过不断迭代优化K-S统计量，并使其达到最小，使得脉络舒通丸组和对照组之间的混杂因素达到很好的平衡。为使K-S统计量达到最小，本研究设定最大迭代次数为1500。在第3392次迭代的时候，2组的混杂因素平衡达到最优(见图2)。
图2 混杂因素平衡情况与迭代次数关系图
控制混杂因素会对结果产生影响，加权前后2组11个混杂因素差异检验的P值与均匀分布值(见表7)。可以看到，倾向评分加权前，变量骨外科疾病、高血压、糖尿病、冠心病、奥美拉唑、左氧氟沙星、呋塞米、甲氧氯普胺、年龄分段、住院天数分段、疗程分段的K-S检验P值<0.05，差异有统计学意义；
倾向评分加权后，11个变量K-S检验的P值均>0.05(见图3)。
表7 倾向评分加权前后混杂因素平衡情况
(注：其中实心点代表加权前，空心点代表加权后)图3 倾向评分加权前后2组K-S检验混杂因素平衡情况比较
采用单变量的Logistic回归，得到的回归系数0.4070大于0，P值为0.441大于0.05，没有足够理由认为脉络舒通丸组的胃肠功能异常情况显著于对照组。在使用倾向评分对对照组个体进行加权处理后，再次进行单变量Logistic回归，这次回归系数1.0148大于0，且P值0.0717大于0.05，仍然没有足够理由认为脉络舒通丸组的胃肠功能异常情况显著于对照组。综上，没有足够的理由认为脉络舒通丸对胃肠道功能有显著影响(见表8)。
表8 2种Logistic回归方法对胃肠功能异常的分析比较
查阅大量文献后发现，虽未见有脉络舒通丸能造成胃肠系统损害的相关研究和报道，但脉络舒通丸中的某些中药成分有导致胃肠道不良反应的报道。山广志[12]报道黄芪致过敏性腹泻1例。邱赛红研究发现，黄柏等5味苦寒药对胃肠道有直接刺激，可引起腹泻[13]。脉络舒通丸仍是相对安全的，其中多味中药为健脾化湿药，具有健脾止泻的功效，如苍术可燥湿健脾，主治湿阻中焦、脘腹胀满、泄泻[14]；
薏苡仁可健脾止泻，白芍可柔肝止腹痛[15]。而现代药理学研究中，当归、黄芪、苍术、薏苡仁、白芍具有抗腹泻、保护胃肠功能的作用。当归挥发油对小鼠胃肠动力具有一定的抑制作用[16]。潘峰等研究发现，黄芪注射液可使化疗导致的胃肠反应明显减轻[17]。苍术可抗腹泻[18]，苍术醇提物可以通过抑制胃肠道炎症反应抑制有害菌的产生，促进有益菌的生成，改善肠道菌群结构，恢复肠道微生态水平，进而达到缓解腹泻的作用[19，20]。朱力萤等研究发现，白芍可减慢肠道的蠕动速度，使肠平滑肌变松弛[21]。当归芍药散应用于治疗肠易激综合征，可缓解腹痛、腹泻等症状[22]。可见，脉络舒通丸鲜有对胃肠功能产生不利的影响，安全性较高，其中多味中药对胃肠还有一定的保护作用，综上脉络舒通丸对胃肠功能具有一定的安全性。
胃肠道不良反应包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐等，为使病例组尽可能纳入的是疑似使用脉络舒通丸后导致的胃肠道不良反应，研究设定，排除在使用该药之前和期间使用奥美拉唑等护胃药物，排除服用脉络舒通丸患者中既往有慢性胃肠道疾病病史，如慢性胃炎、胃溃疡、反流性食管炎，该类患者需遵照医嘱长时间服用护胃药物进行治疗，纳入脉络舒通丸停药后1～3 d之间使用奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、胃复安、晕海宁、吗丁啉、复方苯乙哌啶、蒙脱石散等保护胃黏膜、止泻药物，表明在使用脉络舒通丸之前，该病人未有胃肠道不良反应，在使用该药后患者出现了胃肠道不良反应，由于临床医生怀疑是由该药引起的胃肠道不良反应，立即取消医嘱停止使用脉络舒通丸，并使用具有保护胃黏膜、止泻药理作用的药物对患者出现的不良反应进行及时的用药处理。
该研究为真实世界研究的范畴，其中有大量的未被平衡的混杂因素，通过卡方检验得到的结果由于没有平衡上述混杂因素，并不能真正反映2组对胃肠功能影响的差异。因此，为客观评估品种对胃肠功能影响的临床实效，得到更真实更有说服力的效应估计，研究需要通过一些控制和平衡混杂因素的方法控制混杂对实验结果的影响[23]。本研究使用倾向性评分法来平衡大部分混杂因素，使其尽可能接近于随机对照试验。本研究的数据来自于HIS，HIS数据作为来源于真实世界的数据，具有缺项、数据缺失等多种问题，数据间有大量的潜在关联性。因此，选用适合真实世界数据特征且能处理真实世界数据问题的统计方法十分重要，不同的统计分析方法有其各自特点和分析数据类型，如此才能提升统计结果的真实性。
综上，本研究运用3种统计学方法，使用14家三甲医院的医院信息采集系统数据，开展真实世界脉络舒通丸对胃肠道功能影响的安全性研究，为脉络舒通丸的安全性研究提供了真实世界研究证据。真实世界研究得到的数据为临床基本的诊疗记录，本文通过条件的设定，尽可能多的区分用药后可能发生与未发生消化系统症状的患者，但仍不能精确区分所有患者，尚需结合前瞻性注册登记研究、SRS风险信号挖掘等研究相互补充，从多维度进行分析研究，形成安全性证据体，为脉络舒通丸未影响胃肠功能的结论提供多源证据[24]。
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