糖尿病周围神经病变在糖尿病骨病中的发病机制研究进展
时间：2022-12-04 21:55:02 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
龚思淼 李敏 郭钰婷 张航 杨彦
1.成都中医药大学养生康复学院，四川 成都610075 2.成都中医药大学第三附属医院，四川 成都610041
糖尿病(diabetes)是一种严重的慢性疾病，其发病率在全球范围内逐年上升。国际糖尿病联合会(IDF)估计，2021年全球有5.37亿成年人(20～79岁)患有糖尿病[1]。糖尿病患病率上升的同时，糖尿病相关并发症也在增加，除了众所周知的四大主要并发症——视网膜病变、神经病变、肾病、心血管疾病，大量文献表明，骨骼系统疾病也是糖尿病的并发症之一[2-4]。糖尿病患者出现骨质疏松、脱钙、骨皮质变薄、纤维性骨炎、骨骼脆性增加甚至骨折，此类并发症被称为糖尿病性骨病[5]，其是导致患者长期疼痛和功能障碍的主要原因，致残率高，严重危害患者生活质量[6]。与非糖尿病患者相比，2型糖尿病(T2DM)患者的骨折风险增加40 %～70 %，1型糖尿病(T1DM)患者骨折风险增加6～7倍[7]。最近的一项Meta分析[8]发现，髋部是糖尿病患者非创伤性骨折的最常见部位，其中糖尿病周围神经病变(DPN)与糖尿病性骨病之间的相关性最为显著，且骨折风险随着神经病变的发展而增高，但两者之间的具体机制尚不清楚。因此，我们回顾了目前DPN与糖尿病骨病的相关文献，探索DPN在糖尿病骨病中的发病机制，以期更好地为糖尿病性骨病患者的评估和治疗提供参考。
Lee等[9]对2 798 309名65岁以上男性退伍军人进行了一项回顾性研究，在控制了多种骨折相关危险因素后，结果显示患有T2DM的退伍军人发生临床骨折的风险比非糖尿病的退伍军人高了22 %，且这种风险很大一部分是由合并症——DPN和充血性心力衰竭所介导的。一项样本量为24 605例的回顾性研究[10]显示，伴有DPN的T1DM患者髋部骨折住院率增加30～40倍。根据对T1DM患者脆性骨折的临床相关危险因素调查[11]发现，即使调整了血糖控制和疾病持续时间，DPN患者骨折发生率仍显著升高。Khan等[12]对诊断为T2DM的5 359名患者横断面问卷调查发现并发DPN的跌倒发生率是无DPN患者的2.3倍，并且随着跌倒次数的增加，关联性逐渐增加。除了骨折和骨密度，其他骨质量指标(如微结构、骨小梁评分)也可能与T1DM和T2DM的神经病变有关[13]。上述研究表明DPN与糖尿病性骨病发病呈正相关，DPN是其发生的独立危险因素之一。因此，加强对患者DPN的重视，改善DPN症状对于预防糖尿病骨病的发生意义重大。
国内外研究[14]发现，在骨形成过程中感觉神经纤维与血管化和骨化同时出现，并且先于交感神经纤维的出现，证明了感觉神经系统在骨发育中的重要作用。与非神经损伤的患者相比，合并颅脑或脊髓损伤的患者骨折恢复速度更快，这可能与神经损伤所致神经营养物质上调有关[15]。而通过遗传或药理学方法阻断感觉神经支配，但不抑制骨骼发育，结果发现成年小鼠骨量减少，上述研究表明神经参与骨的各项生理病理过程。本文即从神经创伤(异常负荷和微损伤)、神经营养(局部神经递质释放受损)和神经血管(骨血流的神经调节减少)三个角度出发，探讨DPN与糖尿病骨病间相关联的可能机制。
2.1 神经创伤
神经创伤是指长期高血糖患者出现轴突变性和节段性脱髓鞘后由于本体感觉和一般感觉丧失或异常负荷导致的轻微骨折。步行时脚的感觉反馈是激活相关肌肉以稳定下肢和控制平衡的基础，由于DPN患者在接触地面时感知下降，从下肢传递到中枢神经系统的感觉和本体感觉信息减少或完全丧失，故无法适当协调足够的运动反应来控制运动，导致步态、生物力学改变并损害平衡，最终导致跌倒风险增加[16]。此外，步态的变化使骨骼承受异常压力，甚至可能影响远离关节的受应力部位的骨骼质量。
随着神经病变的发展，DPN患者的运动神经轴突传导速度减慢、运动单位和神经肌肉接头损伤以及代偿性动作电位增大，出现显著的骨骼肌缺陷，包括神经源性肌肉萎缩、肌肉力量和肌肉耐力的丧失，这些因素共同作用加速糖尿病性骨病的出现[17]。除了DPN本身对骨骼的影响外，疼痛也是导致糖尿病骨病的一个重要的因素。研究[18]表明糖尿病患者神经病变症状的增加与骨密度的丢失之间存在显著相关性，且随着神经性疼痛强度的增加，腰椎和股骨的骨密度逐渐降低。慢性疼痛所致的营养不良、运动量减少、肌肉负荷减轻也会使DPN相关肌肉加重无力和运动障碍。综上所述，DPN可降低周围感觉，损害运动协调性，出现神经肌肉控制延迟，骨骼肌肌力减弱，从而损害整体平衡并增加跌倒和骨折的风险。
2.2 神经营养
越来越多的文献表明骨代谢的神经营养调节可能在骨骼稳态中发挥作用[14]。骨骼的维持和重塑是由成骨细胞和破骨细胞相互协调作用来实现的。破骨细胞在整个骨骼和生命周期中会不断去除小部分骨骼，然后成骨细胞会替换这些挖掘出的骨骼形成新骨[19]。这一过程受骨内神经信号因子的调节。这些神经信号因子附着在神经细胞和骨细胞表达的受体上，充当神经系统和骨骼系统之间的中介。在一项临床研究[20]DPN对骨代谢的影响中，发现骨钙素(BGP)和骨特异性碱性磷酸酶(B-ALP)在DPN中水平较低，说明DPN的存在使患者骨转换功能普遍受到抑制。
2.2.1神经递质和神经肽：去甲肾上腺素(NE)是骨内交感神经系统最重要的神经递质，有两类肾上腺素能受体，α-肾上腺素能受体(α-AR)和β-肾上腺素能受体(β-AR)[21]。α-AR可以上调成骨细胞中相关基因与成骨相关的蛋白质并促进骨形成[22]；
β-AR一方面通过激活成骨细胞中白细胞介素(IL)-6和IL-11的产生刺激破骨细胞的分化，另一方面通过介导细胞内活性氧的产生直接调节破骨细胞生成[23]。由此看来，促进α-AR激活，阻断β-AR激活有利于维持骨稳态。
降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质(SP)是感觉神经分泌的主要神经肽[24]。CGRP通过上调转录因子4(ATF4)和BGP刺激成骨细胞分化，并抑制骨保护蛋白(OPG)/RANKL介导的破骨细胞生成，从而调节骨代谢[25]。SP可以通过增加cAMP产生、促进成骨细胞分化和增强骨形态发生蛋白2(BMP-2)分泌来增强骨形成[26]。研究[27-28]表明DPN患者因轴突运输受损、游离神经末梢丧失，免疫组化显示CGRP、SP等神经递质大量丢失，进而出现使骨形成减少和骨小梁质量减少，增加骨折的风险。
2.2.2神经营养因子：神经营养因子是神经存活、发育、功能和突触可塑性的重要调节因子。除了调节神经系统的功能外，它们还负责调节骨代谢，作为外周神经和骨骼之间的另一种重要连接。神经生长因子(NGF)及其受体原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)在成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞中广泛表达[29]，促进骨骼发育、合成代谢和修复。与NGF类似，脑源性神经营养因子(BDNF)通过诱导成骨细胞增殖和分化来调节新骨形成[19]。此外，神经营养因子3(NT-3)已被证明是一种成骨和血管生成因子，通过诱导BMP-2和血管内皮生长因子(VEGF)生成，在促进骨、血管形成和损伤部位的骨修复中发挥作用[30]。
2.2.3轴突导向因子：轴突导向因子是多功能蛋白质，在各种生理和病理过程的调节中发挥重要作用。信号素3A(Sema3A) 是发育过程中神经迁移和轴突引导的重要因子，可以抑制破骨细胞生成并促进成骨细胞分化，Sema3A的缺失会导致骨骼和软骨形成异常，例如椎骨融合、肋骨重复和肋骨-胸骨连接处排列不良[13]。相反，信号素4 D (Sema4D) 抑制成骨细胞分化标志物的表达并减少体外和体内矿化结节的形成[31]。因此，诱导Sema3A过表达和敲除Sema4D可以改善骨量丢失，增加骨形成[32-33]。
2.2.4神经细胞：长期以来，人们一直认为神经间充质细胞主要功能是支持和保护传入和传出轴突，然而，最近显示神经通过神经间充质干细胞在骨愈合过程中发挥直接作用[34]。当神经受损时，存在于组织神经鞘的神经间充质干细胞开始增殖保护神经。将这些间充质干细胞标记之后移植到骨损伤小鼠体内，细胞从神经中迁移到受损的骨中，分化为骨和真皮组织，参与愈合[35]。因此，BMSC可能是治疗DPN和糖尿病骨病的新的有效方法。
综上所述，分布在骨骼上的外周神经一方面通过局部释放神经递质、神经肽、轴突导向因子和神经营养因子与骨骼交流，以调节骨代谢；
另一方面，神经细胞通过分化为软骨细胞和成熟的骨细胞，参与骨骼发育和修复过程[36]。DPN后神经支配的改变和某些神经信号因子的异常水平可能是促使糖尿病骨病发病的重要因素。探索这些信号因子的激动剂或拮抗剂为治疗骨骼疾病提供了新策略。
2.3 神经血管
在骨骼发育、体内平衡和修复过程中，一个密集的血管系统为高度合成代谢的骨骼细胞提供氧气和营养，并在控制骨形成的多个方面发挥积极作用，破骨细胞和成骨细胞祖细胞通常分别来自循环和血管周围生态位，糖尿病相关的血管破坏可能会减少这些关键祖细胞库的产生并破坏其生长环境[37]。近年来，越来越多的证据表明神经系统在调节血管生成中至关重要[38]，一项探讨缺血环境下神经及其调节因子对血管生成作用的研究中发现，在诱导小鼠后肢缺血后立即进行腿部去神经支配将严重损害血管生成和肌肉再生，并降低缺血肌肉中血管内皮生长因子A (VEGF-A)、血管生成素1 (ANG-1)和NT-3的表达，最终抑制祖细胞分化为成熟的成骨细胞，导致骨密度降低[39]。
周围神经系统通过分泌信号因子来诱导血管生成。例如，CGRP和SP是一种高效的血管扩张剂，可以促进血管生成并增加血管通透性；
NGF可以通过诱导VEGF的神经表达来调节血管系统，直接激活血管内皮细胞上的TrkA受体以促进血管生成；
这些信号因子的丢失会导致血管收缩和血流受损。此外，高血糖环境下产生过多的晚期糖基化终产物(AGEs)与受体(RAGE)相互作用，激活自身免疫机制，增加炎性相关基因的表达，同时生成活性氧，加强氧化应激反应，引起神经轴突末梢变性、神经营养不足、血供减少，最终导致血管内皮功能障碍、促血管生成因子缺乏和骨-血管平衡的交联失衡[40-41]，因此，糖尿病神经病变中由于自主神经和感觉功能障碍引起的骨血管灌注失调代表了DPN可能导致糖尿病骨病的另一条途径。这通常被称为神经血管机制。
大量研究[13,19,42]已经证明，DPN通过多种全身和局部机制影响骨代谢、成骨分化、骨吸收和骨重塑。此外，骨髓内神经的损伤可能会限制自主神经介导的循环祖细胞的释放，导致糖尿病并发症(包括视网膜病变和神经病变)的进一步进展，使疾病出现恶性循环[43]。因此，早期干预对于延缓糖尿病中神经损伤和骨骼疾病的发生至关重要，也对其他糖尿病并发症的进展产生积极影响。
在紫杉醇(PTX)诱导的周围神经病变小鼠模型中暂时抑制NGF的受体TrkA的表达将显著减少感觉纤维的数量，导致骨折愈伤组织的延迟骨化。通过催化NGF-TrkA信号传导可促进外周神经支配、血管和成骨生成刺激膜内愈合[44]。此外，局部注射β-NGF改善DPN神经病变情况后，能改善骨愈合的功能，促进软骨向骨转化、加速软骨内骨折修复[45]。由此可见，营养神经、促进神经修复对于神经病变所致骨病可能具有良好的临床应用前景, 周围神经与骨之间的相互作用可能是正向调节骨代谢以及减轻这些骨病疼痛的潜在靶点，在临床治疗中兼顾骨病的改善与DPN的治疗，更有利于患者的康复。
综上所述，糖尿病周围神经病变对骨病有直接影响，周围神经系统通过局部神经递质对骨细胞的直接作用和神经间接调节骨骼血管结构来调节骨代谢。糖尿病患者的骨代谢由于周围神经系统功能受损和神经病变所导致的不良反应(如活动减少、骨营养不足、骨修复速度变慢等)而受到负面影响。与此同时，骨骼系统也可以为神经提供不同形式的化学因子以影响骨内周围神经的生理活动。比如，骨内细胞分泌轴突导向因子、神经营养因子等调节神经活动[19]；
在骨病存在的情况下，炎症因子分泌增加，营养因子分泌减少加重神经病变，亦无法为神经提供机械支撑和保护架。基于此，减轻其中一种不适可能会缓解另一种不适。目前治疗骨病的思路多针对的是补充维生素D、抗骨吸收、促进骨生成、抗氧化、运动等常规治疗，存在不良反应大、患者耐受差、疗效不确切等不足与局限性[46]，未能有效解决根本问题。临床医生应该重视神经病变对于骨病的影响，意识到神经病变也是诱发或者加重骨病的危险因素，针对这些危险因素进行预防，降低患者骨病的发病率以预防或延缓DPN的进展，从而改善患者的生活质量，减轻个人和社会的负担。
未来建议对神经病变进行更加全面和细致的评估，例如除了对大纤维和小纤维的感觉测定外，还包括自主神经和运动模块，及时监测神经病变的发展情况以预防或延缓骨病的发生。与此同时，仍需开展更多的前瞻性队列研究对DPN和骨病进行纵向评估，从接近发病开始，以确定这些相关并发症之间的时间关系，为进一步指导临床治疗提供切实的证据与帮助。
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