【手性药物的立体选择性对临床用药的影响】 立体选择性
时间：2020-03-16 07:44:01 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
[摘 要] 本文阐述了立体化学中手性药物对临床用药的影响，为手性药物的开发研究和临床合理用药提供参考。 [关键词] 手性药物；立体选择性；临床 手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分蛋白质、糖、脂肪均为手性成分。许多内源性物质如激素、酶、载体等都具有手性[1]。目前临床上所用的药物将近一半是手性药物，除天然产物外，市场上合成的手性药物多半是以消旋体给药[2]。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程涉及与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性识别问题，导致手性药物药效学和药物动力学的立体选择性差异[3]。通常将活性强的对映体称为优映体；活性低或无活性的成为劣映体。由于手性药物在药物动力学上存在立体选择性，增加了其在临床用药和新药研究方面的难度。对于手性药物在临床用药过程中的影响，需要注意以下几个方面：
1 给药途径与药物动力学的立体选择性
由于药物动力学立体选择性的存在，同一种药物，往往给药途径不同，而表现出不同的药物动力学行为。例如，在正常人实验试验中，静脉注射5mg维拉帕米消旋体即可观察到PR间期延长，EC50为29.7±12.9μg・L-1；而口服给药则需要80mg才能延长PR间期，EC50为69.4±30.3μg・L-1[4]。这种现象可以用药物动力学立体选择性来解释。在口服给药的情况中，由于首过效应显著，S-（-）-维拉帕米的优先代谢导致血浆中活性组分S-（-）-维拉帕米的比例比静脉注射给药小，血浆中低活性组分R-（-）-维拉帕米是S-（-）-维拉帕米的5倍。研究还发现药效与S-（-）-维拉帕米浓度的相关性更好[5]。因此在不同给药途径下以S-（-）-维拉帕米浓度与效应拟合药效参数，较总浓度更有意义。因此在临床治疗中因监测与效应关系更密切的S-（-）-维拉帕米浓度，指导合理用药。消旋体沙丁胺醇静脉注射和口服给药后，血浆中（R）/（S）比值也是不同的。静脉注射1.6mg的血浆中（R）/（S）为0.66，而口服4mg血浆中（R）/（S）为0.3。口服消旋体后活性R-（-）-对映体的生物利用度低于S-（-）-对映体。
2 病人的疾病状况
人体的疾病状态也会引起药物动力学的立体选择性改变，尤其是肝硬化。由于肝硬化病人的肝功能性细胞数降低，导致药物代谢能力下降，结果首过效应减弱，口服药物的生物利用度增加。如用阻塞肝门静脉制备的大鼠肝硬化模型研究卡维地洛的立体选择性代谢变化[5]，结果表明，与正常大鼠比较，模型组中卡维地洛R型和S型对映体的浓度都增加，但两周对映体的差异程度降低。布洛芬在肾功能不全者体内（S）/（R）布洛芬浓度比及AUC比值均大于正常人。
3 遗传因素和手性药物代谢的多态性
手性药物经肝CYPs代谢的立体选择性受遗传因素的影响。由于药物代谢酶在一定的人群中存在酶活性的缺陷，使得一下药物的代谢程多态性，即呈慢代谢型和快代谢型。如S-美芬妥英羟化代谢有强代谢者（EMs）和弱代谢者（PMs）两种表型，且明显的种族差异性。白种人为2%~6%，日本人为19％～23%，而中国人为14.7%左右，说明东方人的S-美芬妥英羟化代谢缺陷频发率明显高于白种人。奥美拉唑的代谢表型分布和s-美芬妥英羟化代谢多态性一致，即S-美芬妥英的PMs对奥美拉唑的羟化代谢能力也表现低下，两者的羟化代谢主要由肝细胞色素CYP2C19催化进行，白种人的奥美拉唑总清除率明显高于东方人，而奥美拉唑的AUC数值白种人显著低于中国人，表明东方人的奥美拉唑羟化代谢能力总体弱于白种人[6，7]。
4 手性药物相互作用的复杂性
临床上往往是多种药物同时使用，由此也增加了临床用药的复杂性。如保泰松与华法林合用时，R-对映体的清除率升高，而活性S-对映体的清除率升高，但消旋体半衰期不变。西米替丁与维拉帕米合用，可导致药理活性较高的维拉帕米S-对映体体内浓度增加（几乎是R-对映体的2倍），从而增强了维拉帕米的负性传导作用，应考虑减少维拉帕米的剂量[8]。
5 小结
由于对映体的药物动力学过程中往往存在明显的立体选择性差异，出现在体内过程的所有方面。若忽略对映体的药物动力学立体选择性，药物动力学参数将有被误解的可能性，特别是药物的临床疗效、毒性与血药浓度存在明显的相关关系时，更应引起重视。因此无论是在新药研制、手性药物评价还是药动学研究，都要充分考虑立体选择性，科学地解释一些临床现象，为合理用药提供理论依据，以达到安全、有效和经济的目的。
参考文献：
[1]韩继新，万长亮，邵红霞，等.“手性”在药物研究中的应用及发展[J].北方药学，2011，8（1）：41-43.
[2]周艳钢，谢志红，李焕德.手性药物代谢的立体选择性[J].药物分析杂志，2006，26（12）：1891-1895.
[3]孙璐，杨亚楠，严静.手性药物的立体选择性药物动力学[J].中国药物化学杂志，2009，19（6）：498-501.
[4]芮建中等.口服和静滴外消旋维拉帕米的药效学结合对映体药代动力学分析[J].中国临床药理学杂志，1999：15（3）：199~196.
[5]蒋光祖.对映体药物的生物活性[J].现代应用药学，1991，08（02）：44~47.
[6]姜浩.人体内奥美拉唑立体选择性药代动力学研究[J].沈阳药科大学学报.，1999，16（1）：6~9.
[7] Anderson T, Regardh CG, Lou YC, et all Polymorphic hydroxyllanon of Smephenyton and omeprazole metabolism in Caucasian and Chinese subjects[J]. Pharmacogenetics. 1992, 2（1）: 25-31.
[8] Mikes G, Eichelbaum M, Fischer C, et al. Interaction of verapamil and cimetidine: stereochemical aspects of drug metabolism, drug disposition and drugaction[J]. J Pharmacol Exp Ther, 1990, 153: 1042.
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