超声在慢性肾脏病肾功能评估中的临床应用价值*
时间：2023-06-29 16:55:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
朱水娣, 石茂华, 黄伟俊, 陈国强△
1广东医科大学第一临床医学院(广东湛江 524023)；
佛山市第一人民医院 2风湿免疫科， 3超声诊疗中心(广东佛山 528000)
慢性肾脏病(chronic kindney disease，CKD)是指各种原因引起的肾功能减退持续3个月及以上，表现为肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)<60 mL/min和(或)出现肾损伤标志物。近年来，随着人口老龄化，CKD的患病率逐年升高，据统计，全球CKD的患病率约9.1%，其中，超过250万CKD患者发展至终末期肾病阶段而需要接受肾脏替代治[1]，CKD已经成为全球主要的公共卫生问题。因此，如能早期发现肾功能损伤，并及时干预，有望延缓CKD的进展，甚至逆转肾功能损害，对于减轻家庭及社会的经济负担具有重大意义。肾脏具有强大的代偿功能，肾损害发生早期，肾的代偿功能可将肌酐、尿素氮维持在正常范围内，因此在早期肾功能损伤阶段，反映肾功能的传统生化指标尚未出现异常，对早期肾功能损伤诊断不敏感，且生化指标影响因素较多。近年来，临床上常用的影像学技术如超声、CT、SPE-CT、MR等在评估CKD患者肾功能损伤及其分期方面的应用价值日益彰显，已发展成为肾脏功能评估的研究热点，但 CT、MR、SPE-CT价格相对昂贵且存在辐射损伤，超声以其价格低廉、无辐射、方便易行、重复性好等优势已成为肾脏疾病的首选影像学检查，其在CKD肾功能评估中的应用越来越多，现作简要综述。
通过二维超声可以观察肾脏的大小、形态、结构、肾实质回声高低及肾皮髓质厚度，并可发现肾结石、肾囊肿等。Beland等[2]研究表明，与肾脏长度相比，肾皮质厚度与肾小球滤过率的关系更密切。此外，Hoi等[3]更进一步证实，肾皮质厚度不仅与肾功能下降相关，肾皮质厚度还可预测肾功能不全，敏感度为72.5%，特异度为 80.0%。因此，通过超声测量肾脏的皮质厚度可在一定程度上反映肾脏的滤过功能，提示CKD的病程进展情况，可作为评价肾功能的补充方法。但是当超声发现肾脏形态学改变时，肾功能损伤往往已发展至中晚期。因此，对于早期肾功能损伤的诊断敏感性较低，不利于早期发现肾功能损伤。
彩色多普勒超声能清楚地显示肾内的呈反射状分布的血管结构，通过测量受检者肾内各级血管的收缩期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)、舒张末期流速(end diastolic velocity，EDV)、阻力指数(resistance index，RI)及搏动指数(pulsatility index，PI)等血流灌注参数，可反映肾内血流动力学情况，进而评价肾功能。其中，RI应用最广，RI的计算公式为(PSV-EDV)/PSV，成人的肾RI正常值在0.4～0.7范围内，随着年龄增长而增加。肾RI是糖尿病肾病和非糖尿病性慢性肾病(CKD)的重要预后标志物[4]。研究显示，RI≥0.70可独立预测CKD的恶化进展[5]，RI≥0.80不仅与进展为终末期肾病的风险增加相关，而且与较低的存活率有关[6]。因此，彩色多普勒超声检测技术检测患者肾内动脉血流动力学各个参数的变化，可以反映CKD患者肾脏功能改变情况。
不足的是，彩色多普勒超声显示的血流信号干扰因素较多，例如容易受到呼吸、方向、探测角度及检查者的操作技术等多个因素的影响，导致结果差异较大，且RI、PSV、PI等参数仅可反映肾内相对大血管的血流动力学情况，而无法评估肾脏微循环血流灌注。因此，彩色多普勒超声还无法对受检者肾内血流灌注的情况做出较为全面、准确的评估。
三维彩色血管能量成像(three-dimensional color power angiography，3D-CPA)将三维超声与彩色血管能量成像相结合，能够对肾脏形态、大小、回声强度、皮质厚度、血流动力学等情况进行准确测量，以其直观、立体、动态的显示效果反映出肾脏整体的三维血流灌注。通过测量肾脏各级血管的血管指数(vascular index，VI)、血流指数(flow index，FI)及血管/血流比值(vascularization flow index，VFI)，对血管数目和血流情况进行全面定量分析，进而得到详细的肾血流信息，为诊断CKD提供较可靠的参数，尤其在部分早期CKD的诊断上具有重要意义。VI[7]是血管容积与体积的相对指数，能反映肾内血流信号丰富程度及分布状态，VI越大表示血流越丰富，血流信号的分布也越密集。随着肾功能减退，肾内血流不断减弱，相对应的VI值则越小。陆江[8]研究发现，CKD组皮质厚度、VI、二维和三维肾脏体积均低于对照组，而RI高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，且CKD分期越晚，其VI越低，RI值越高。与健康对照组比较，当发展到CKD2期时，患者的 VI值就已经出现统计学差异，而直至CKD3 期时，患者的皮质厚度、RI值才出现统计学差异，说明VI值较RI值、皮质厚度更能反映早期肾功能损伤，即VI在早期发现肾功能损伤上更敏感，对早期肾功能损伤的诊断具有重要意义。
目前，超声弹性成像的临床研究主要涉及肝脏、甲状腺、乳腺等方面，其对于组织纤维化、良恶性肿瘤的鉴别具有重要的指导意义[9]，现已广泛应用于慢性肝病的评估及甲状腺和乳腺结节的定性诊断。近年来，采用超声弹性成像技术评估肾脏纤维化成为新的研究热点，其中，在肾脏领域应用较为广泛的是声辐射力脉冲弹性成像(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)和剪切波弹性成像(shear-wave elasticity，SWE)。
4.1 声辐射力脉冲弹性成像(ARFI) ARFI技术是通过探头对感兴趣区(ROI)发射低频推力剪切波，使组织发生纵向移位和横向振动，通过检测ROI的低频剪切波传播速度(shear wave velocity，SWV)来评价组织弹性，通常SWV值越大，表示组织硬度越大[9]。多项研究已证实，对于慢性肝病，随着纤维化的加重，SWV值升高。对于CKD患者，随着病程进展，肾纤维化逐渐加重，相应肾硬度增加，理论上SWV值表现为升高，但多项研究均得出截然相反的结论，研究发现，随着CKD分期的增加，肾纤维化加重，同时肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)下降，SWV值表现为逐渐减小[10-13]。实际上，ARFI量化评估肾脏纤维化比慢性肝病更为复杂，这与肾脏自身的解剖复杂、各向异性[14]以及SWV测值受多个影响因素有关。多个研究表明，肾脏SWV测值除受肾纤维化程度的影响外，还受肾脏的血流灌注、血管压力、尿流压力、测量经过的介质、测量的深度等因素的影响[10, 15-18]。其中，肾纤维化及肾血流灌注是影响SWV值大小最主要的两个因素，甚至有文献表明，与组织纤维化进程相比，血流减少对肾脏 SWV 值的影响更大[10]。对于CKD患者，随着病程的进展，肾纤维化加重，肾硬度增加，使得SWV值升高，而另一方面，肾小球滤过率持续下降，肾脏血液灌注减少，使得肾脏皮质SWV值随之下降。由此可见，CKD进展对SWV值同时存在着正(纤维化)、负(血流灌注下降)两个方向的影响，即肾纤维化越严重，硬度越大、SWV值越高；
而肾血流灌注越低，SWV越小，并且两者存在相互作用，即纤维化加重会降低血流灌注，同时组织缺血又会加重纤维化[19]。由此可以猜测，在慢性肾脏病早期阶段，主要表现为肾小球滤过率下降，血流动力学改变显著于肾脏纤维化程度，其SWV值表现为下降，而在晚期阶段，肾纤维化程度加重，肾小球滤过率进一步下降，其SWV值高低不定。总而言之，SWV值与CKD分期的关系错综复杂，声辐射力脉冲弹性成像(ARFI)对于CKD肾功能评估的临床意义有待更多的研究揭示。
4.2 剪切波超声弹性成像技术(SWE) 剪切波超声弹性成像的基本原理就是超声探头发射声辐射脉冲，在不同深度的组织上连续聚焦引起组织微粒振动并产生横向剪切波，测量剪切波传播速度即可得到反映组织弹性的杨氏模量(Young′s modulus，YM)[20]。YM是评价组织硬度的指标，利用公式E=3ρc2可计算得出(E：杨氏模量值，ρ：组织密度，c：剪切波传播速度)[21]。YM值越大，表示组织的硬度越大。
关于正常肾脏的杨氏模量值，目前国际上尚无统一参考标准值，不同研究得出的结果亦不尽相同，这与操作机器、操作人员、测量方法、取样标准、研究对象等相关。但多个研究均显示，对于健康者，肾脏不同部位其YM值不同，且表现为肾皮质>肾髓质，而肾窦YM值测量结果差异较大，这与肾脏组织结构的特点有关：肾皮质主要由肾小球和肾小管组成，富含毛细血管，结构致密， 其弹性较差，硬度较大；
而肾髓质主要由富含液体的集合管组成，弹性相对好；
而肾窦内包含肾盏、肾血管、神经、淋巴管和脂肪等组织，组成复杂，硬度不等[21]。
对于慢性肾脏病患者，近年来多个研究均显示，随着CKD患者肾功能的减退，YM值呈逐渐升高的趋势，即肾功能分期越晚，肾硬度越高，相对应的YM值越大，可见YM值与CKD分期呈正相关[22-25]。因此，在评估CKD肾功能分期上，YM值较SWV值更可靠。值得思考的是，对于慢性肾脏病患者，肾脏不同部位其YM值是否有差异？是否遵循肾皮质>肾髓质>肾窦的规律？不同原因所致的慢性肾脏病，其YM值是否相同？这一系列问题有待研究进一步解答。
SWE技术对肾硬度的测量同样存在较多的影响因素，如探头频率、组织异质性、ROI深度、体位、探头角度、施压、呼吸运动度、血流动力学以及尿压等都会影响肾硬度值的测量。此外，无论是ARFI还是SWE，超声弹性成像技术仅能通过肾硬度情况反映肾功能，而依然无法评估肾脏微循环状态。
相比于彩色多普勒、三维彩色血管成像，超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)能更直观、准确地显示出肾脏的微循环血流灌注。且造影剂的主要成份为六氟化硫微泡，微泡内的气体主要经肺呼出，固体成分经肝代谢，不具有肾毒性，安全性较高[26]。造影剂注入血液后，可实时观察到肾脏叶间动脉、弓状动脉、肾皮质依次明显强化，绘制造影剂时间强度曲线(time-intensity curve，TIC)，得到曲线下面积(area under curve，AUC)、达峰时间(time to peak，TTP)、绝对增强强度(△I)、峰值强度(peak intensity，PI)、平均通过时间(mean transit time，MTT)、曲线上升支斜率(A)等参数，从而定量反映肾脏的血流灌注情况[27-28]。因为肾脏90%的血流供应肾皮质，所以监测肾皮质的血流灌注变化基本上可反映出肾脏整体的血供情况。CKD患者肾微血管阻力增加，血流灌注减慢，在单位时间内进入肾皮质的造影剂减少，相应参数发生改变。因此，可通过监测肾皮质的血流灌注情况进而评估肾功能。目前用于评估肾皮质血流灌注的超声造影定量参数有TIC、AUC、TTP、PI、△I、A等。
多项研究显示，超声造影可以实现动态监测肾皮质血流灌注，为评估肾功能提供客观数据，尤其在 CKD 早期阶段，肾脏血流动力学改变早于病理改变，所以造影参数变化早于实验室常用指标如血肌酐、尿素氮等，故超声造影有助于 CKD 的早期诊断和实现早期干预[29]；
而在各超声造影血流灌注参数中，曲线下面积(AUC)较达峰时间(TTP)、造影剂到达时间(arrival time，AT)变化更敏感[30]。目前关于AUC正常值国内外尚没有统一的标准，且AUC与CKD分期的关系不同研究结果大相径庭。部分研究显示，CKD早期阶段AUC可升高[31]，但发展至CKD晚期AUC值普遍研究证实是下降的，即CKD分期越晚，AUC越小，AUC值随肾功能的下降呈现下降的趋势[30]。在CKD早期阶段，肾脏有一定的代偿作用，通过自身调节，首先保证肾皮质的血流灌注，使其维持在低阻力状态，因此AUC值会升高，随着肾功能逐渐减退，肾脏功能逐渐失代偿，肾皮质血流灌注减少，AUC值降低。此外，超声造影参数不仅可协助早期诊断CKD，还与预后相关，可预测CKD进展。Xu等[32]研究显示，峰值强度(PI)值下降与CKD进展独立相关，是CKD的独立预后因素。遗憾的是，目前国际上关于超声造影各参数在评估肾脏微血管灌注情况上尚无统一的定量参考标准值[33]，更多的数据有待研究进一步挖掘。
总而言之，超声造影能精确、敏感、微创、直观地监测双肾微循环灌注情况，具有可重复性强、造影剂无肾毒性等优势，其局限性在于造影剂不排入集合系统，因此集合系统显像较差；
严重心肺疾病患者不能接受超声造影检查[33]。此外，超声造影技术选取肾脏的某一个切面，不能完全反映肾脏的血流灌注情况，且切面的选择易受到呼吸运动的影响[27]。
肾穿刺活检是明确肾脏疾病病理诊断的金标准，对疾病的诊断、治疗及预后评估具有重要的临床价值。随着超声仪器、穿刺设备和操作技术的不断改进和提高，超声引导下经皮肾穿刺活检已得到广泛认可，并大规模地应用于临床[34]，对于急性肾损伤的患者，行肾活检以明确诊断及指导治疗的临床意义已经得到充分肯定。但是对于中晚期肾功能不全患者，行肾活检的安全性及其临床价值大小等问题仍未得到解决，相关研究较少。且肾穿刺活检术属有创操作，存在穿刺禁忌证，术后有出现出血、感染等并发症可能，同时存在麻醉意外、活检失败、误伤等风险，可重复性差，因此不适用于肾功能的动态监测。
综上所述，各种超声技术对肾功能评价各有侧重、各有优劣。超声弹性成像及超声造影作为新兴技术，在肾脏疾病方面的应用越来越广，然而，其在肾功能评估上的相关研究成果尚未成熟，目前国际上关于超声弹性硬度值及超声造影各参数在评估肾功能方面尚无统一的定量参考标准值，其在肾功能分级上所代表的意义有待进一步明确，未来通过对此进行深入研究将有望使其成为CKD早期诊断及评估病情的重要手段。
利益相关声明：所有作者在本项工作中均无利益冲突。
作者贡献说明：朱水娣和陈国强进行论文构思，朱水娣进行相关文献检索及论文撰写，石茂华和黄伟俊进行论文修改与指导，陈国强审校。
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