耳毒性物质复合噪声致听力损失的研究进展
时间：2023-06-25 08:40:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
邱昕 杨仕明 于宁
随着现代工业、军事等发展，耳毒性物质与噪声普遍存在于人类生存环境，并对听力有不利影响[1～6]，导致全球听力损失问题日渐严重。到2050年，全球听力损失发生率将翻一番，超过9亿人[7]。虽然相应的预防措施可以尽量减少相关接触，但无法完全避免。有时往往出现复合因素暴露，其协同作用会加剧个体听力损失[2，3，5，6]。本文就这一问题的国内外研究进展进行简要综述。
耳毒性因素主要包括重金属、化学品、耳毒性药物、噪声等[7]。
1.1 重金属
主要为铅、镉（工业化环境中常见污染物），主要针对耳蜗毛细胞，多导致永久性听力损失[2，7，8]。铅存在于供水、土壤、玩具、食物等。铅会破坏听觉系统的结构和功能，血铅水平≥2 μg/dl（远低于美国疾病控制与预防中心目前建议的健康水平(5 μg/dl)）与高频听力损失相关[2]；
铅损伤机制可能与氧化应激有关，铅暴露会扰乱耳蜗膜迷路屏障，引起毛细胞退变，影响听神经传导速度[8]；
同时，在发育过程中暴露于低水平的铅会降低电压依赖性阴离子通道蛋白的表达，扰乱听性脑干的单胺能系统[7]。镉存在于土壤、灰尘、烟雾、食物等[7]。长期接触镉可导致听力损失[2]，镉可在软组织和骨骼中积累，改变细胞稳态，诱导氧化应激并损害耳蜗毛细胞，但具体机制仍待研究。
1.2 化学品
化学品主要为职业或环境中接触的有机溶剂，如苯乙烯、BTEX(苯、甲苯、乙苯和二甲苯)。主要针对耳蜗中频区域，可显著损害听力[7]。苯乙烯存在于塑料、合成橡胶、包装食物等，并可经口、呼吸道、皮肤暴露吸收[7]。接触苯乙烯会损害听力[3～5，7]。导致Corti器官、螺旋神经节和血管纹中产生超氧化物自由基，加重氧化应激；
升高血管纹和螺旋神经节中8-异前列腺素(脂质过氧化的生物标志物)水平；
通过caspase依赖的凋亡途径触发外毛细胞死亡等，从而损伤耳蜗组织。BTEX是原油和石油产品中天然存在的高可溶性和挥发性有机化合物的混合物。室外环境主要源自机动车、加油站排放；
室内环境主要源自油漆、化妆品和药品等[7]。BTEX也是听力损失的一个重要风险因素[7]，室内外水平即可引起耳毒性，但具体机制尚待研究。
1.3 耳毒性药物
迄今已知有200多种耳毒性药物，主要包括氨基糖甙类、抗肿瘤药等，前者如庆大霉素、卡那霉素等最常见，由于生产成本极低、广谱抗菌等优势，至今仍广泛使用，其中尤以庆大霉素为著，其作为治疗结核病、军团菌病等的首选与必选之药，造成的药物性聋发生率最高[6]。
1.3.1 剂量及时间依赖性 此类药物毒性具有剂量依赖性[9]，Hongzhe Li等[6]针对豚鼠的研究表明，庆大霉素100 mg/kg/天重复服用10天，具有明显耳毒性，会导致大量毛细胞损伤并显著提高听力阈值，而50 mg/kg/day重复服用10天(比成人临床剂量高10倍)则不然。此类毒性作用过程可在停药后持续4周[6]。此类药物初期主要影响8 kHz以上的高频听力，后逐步影响低频段[7]。由于语言频率（500 Hz、1 kHz、2 kHz）早期较少受累，人们常忽略用药初期的听觉损伤。
1.3.2 与遗传性聋相关 到目前为止，所有的线粒体基因（mtDNA）变异都被证实与氨基糖苷类药物性聋相关[10]。但mtDNA突变的患病率低于此类药物性聋的总发生率，提示核基因的变异也可能参与了后者的调控，因而近几年核基因等修饰基因的研究得到了广泛关注，具体发现总结如下：①线粒体相关基因[11]：目前发现5个12S核糖体RNA基因（12SrRNA）突变与此类药物性聋具有显著相关性, 分别是A1555G、C1494T、T1095C、A839G、A1027G,我国新生儿线粒体12SrRNA基因变异率为0.22%。②核基因[10]：可分为两类，第一类为伴随线粒体基因突变而修饰耳聋表型的修饰基因，如TRMU、TFB1M、MTO1和GTPBP3；
第二类为进一步加重此类药物性聋的直接致聋基因，如GJB2，突变后导致内耳钾离子循环及缝隙连接介导的营养物质转运受阻，从而增加此类药物性聋的发生率和损伤。
1.4 噪声
噪声（世界范围内听力残疾的一个主要原因）源自众多环境，例如职业(工业、军事)、娱乐(音乐会、耳机等)[3]。听力损伤取决于噪声类型和接触时间，发病机制主要包括直接机械损伤和间接代谢损伤[3，6]。
当噪声强度超过140 dB SPL时为爆震声，以机械损伤为主。来自火炮爆炸或枪击的超高强度脉冲噪声，直接在耳蜗感觉上皮产生离散病变，对毛细胞纤毛及胞体产生不可逆的物理损伤，引起听觉阈值永久改变[7]。
噪声强度在85 dB SPL～130 dB SPL时，主要干扰耳蜗内新陈代谢而引起细胞损伤。导致细胞内钙浓度升高、活性氧产生、脂质过氧化、线粒体病变并引起细胞凋亡和/或坏死、毛细胞纤毛和Corti器完整性的破坏等。短期暴露损伤尚可逆；
长期暴露损伤却是永久的。上述影响会在接触噪声后持续近30天[7]。
噪声有时会导致隐性听力损失[12]，虽引起耳蜗病变，但不会影响绝对听觉敏度，即常频及8 kHz纯音听阈正常，仅表现为复杂环境中言语识别率下降。原因可能是：①毛细胞部分损伤，但耳蜗输出无减少；
②耳蜗输出减少，但反应阈值无变化；
③耳蜗输出减少，中枢增益增强。噪声早期主要损伤耳蜗底回，导致8 kHz以上听力损失，不易被检测到，患者自觉听力正常，忽视了此类疾病，为进一步听力损失埋下隐患。
目前常见复合听力损伤临床病例报道[7]多见于职业健康研究领域，例如采石场、化工厂等。耳毒性物质多为重金属、化学品；
噪声多为工作环境噪声，强度85 dB SPL-110 dB SPL。在复合因素作用下往往出现听力明显下降，并且远超单一因素作用。
2.1 重金属与噪声复合损伤
长时间单独暴露于铅或噪声中，可导致中度听力损失，而两者复合暴露（即使是亚毒性水平）则会引起更为严重的听力损失，两者具有协同作用[13]。职业性接触汞复合噪声也会产生协同作用，加重听力损失[14]。接触噪声后，听力损失会随着体内铅水平的升高而增加[15]。接触铅和镉较多的美国青少年暴露于噪声后更易出现听力损失；
体内铅水平与高频听力阈值升高显著相关[16]。随着研究范围的扩大，Carlson在全球范围调查[2]表明，中低收入国家的成年人面临较高水平的噪声及铅和镉等重金属暴露，并进一步证实了两者之间的协同耳毒性。随着研究的细化，Samson Jamesdaniel等[17，18]提出，部分职业更容易出现此类复合暴露，例如消防队员经常暴露在巨大的噪声及重金属污染物中，加重了之后出现的听力损失。
2.2 化学品与噪声复合损伤
美国消防人员由于长期接触警报器、风笛等设备噪声，以及耳毒性化学品[17]。40%人员在4 kHz和6 kHz的噪声敏感频率上有听力损失，36%称自己有听力障碍。Jamesdaniel等[18]针对澳大利亚国防部队人员的研究发现，每天接触一种以上耳毒性物质，如噪声、烟雾、尾气等，会增加中重度耳鸣的风险；
暴露于2种污染物会使相关风险增加2倍，涉及4种污染物，风险会增加4倍。
2.3 耳毒性药物与噪声复合损伤
长期接触噪声的矿工如果有肺结核治疗史（应用氨基糖甙类药物），其高频听力阈值较无肺结核治疗史者差[19]。同年，Sarah M等[20]针对美国部队人员的研究发现,随着训练任务不断增多，爆震性聋是常见训练病之一，部分人员因治疗需要，接触耳毒性药物，从而发生更为严重的复合听力损失。对个人及社会造成了严重影响[7]。
目前针对儿童复合性听力损失的调研较少。Bernard证明接触氨基糖苷类药物的早产儿会出现听力损失[21]；
此后很长一段时间儿科医生认为此类药物性聋在新生儿中的发病率低于成人[22]。重症监护室的早产儿常暴露于机械通气噪声(＞80 dB SPL，＞30 min)中，当结合应用7天以上氨基糖苷类药物后，听力损失发生率高达68%[23]。虽然尚未发现其它专门设计的实验研究噪声和药物在新生儿中的协同作用，但上述证据表明，两者同时作用于婴儿，导致的危害可能远大于单一因素[6]。
目前大多数研究是评估单一因素耳毒性，用于确定暴露阈值和设计听力保护方案。关于耳毒性因素之间潜在协同效应的研究非常少[2，6，8]，但这恰恰是现实中常见的暴露类型。针对复合因素暴露，利用动物实验，进行功能学、形态学分析的同时，研究其基因、蛋白及代谢组具体机制，具有重要意义。
3.1 重金属复合噪声
Samson Jamesdaniel等[8]针对成年小鼠的研究发现，获得性听力损失是多种耳毒性因素相互作用的结果。长期接触铅会增强噪声诱发的听力损伤，即使是亚损伤剂量，两者复合作用仍远大于单一因素。如铅暴露通过下调耳蜗Sod1、Gpx1和Gstk1等20余个基因(编码关键抗氧化酶)，上调ApoE、Hspa1a、Ercc2、Prnp、Ccl5和Sqstm1等基因（提示细胞凋亡），调节氧化应激和凋亡相关基因与蛋白的表达及后续代谢，诱发耳蜗氧化应激和毛细胞凋亡，增强噪声损伤。Krystin Carlson等[2]针对成年小鼠的研究发现，暴露于环境或工作水平的镉和/或铅不会引起明显听力缺陷，但如果复合噪声，则具有显著协同作用，导致明显的听力下降。
3.2 化学品复合噪声
Chen等[4，5]针对苯乙烯和噪声相互作用的动物实验表明，两者复合作用可明显加重氧化应激及毛细胞损失和听力下降；
在苯乙烯耳毒性机制中deiters细胞起重要作用，是一个高度脆弱靶点，其与外毛细胞之间的关系尚待研究。
Fetoni等[3]利用Wistar大鼠评估噪声和苯乙烯单一和联合暴露对听力的影响，也发现两者有协同作用。苯乙烯可增强噪声诱导的耳蜗氧化应激，造成更严重的毛细胞损伤；
噪声增强了苯乙烯对deiter细胞的损害（这种损伤也可能是联合暴露中SGN损失增加的主要原因），其毒性作用可能导致钾离子流中断，进而引起耳蜗内电位紊乱并造成外毛细胞大量死亡。抗氧化处理增强了外毛细胞抗氧化能力，但未能改善deiter细胞氧化失衡和细胞死亡。这表明尚有未发现的deiter细胞损伤机制。
3.3 耳毒性药物复合噪声
自20世纪60年代以来，人们就一直在研究两者的复合耳毒性，应用此类药物的动物加重了噪声诱导的听力损失[24]；
Gannon等[25，26]在1969年和随后的动物研究中得出了相同结论。
3.3.1 复合组听力损失更重 Jack Vernon等[27，28]在豚鼠身上发现了新霉素和噪声的显著协同效应，复合组听力损失远超单一组，毛细胞损失接近100%，远超单一组的17%和26%。Collins等[29]也在豚鼠上发现了亚损伤剂量庆大霉素复合噪声性耳蜗损伤，复合组毛细胞损失超过单一组之和，相当于降低了庆大霉素安全剂量。无独有偶，Tan等[30]报道，亚损伤剂量阿米卡星会加重噪声引起的耳蜗损伤及DPOAE振幅变化。
3.3.2 两因素协同作用无需同时暴露 随着研究的深入，Ryan等[31，32]发现，复合因素协同作用无需同时暴露。他们研究了先噪声后药物这一模式，发现噪声两个月后应用卡那霉素仍会出现明显复合听力损失，这意味着噪声对耳蜗有长期影响。
而针对先药物后噪声模式，Gannon等[26]发现，当卡那霉素治疗1个月后接触噪声，未观察到进一步毛细胞损失或听力下降；
治疗后20天内接触噪声，则会产生协同作用[25]。Collins[6]也证实了这一协同作用（损伤间隔10天），并发现与同时暴露相比，前者造成的毛细胞损失显著减少。这些观察结果表明，先药物后噪声的协同作用依赖于药物从耳蜗清除的速度明显较缓慢[6]。
综上所述，众多动物实验，已证实了工作环境噪声与氨基糖苷类之间不同类型的协同耳毒性[6，9，18，19，21]：①两者同时暴露；
②亚损伤剂量药物增强噪声损伤；
③先前接触噪声会增强随后的药物毒性；
④先药物后噪声的协同作用依赖于前者在耳蜗中的清除速度。
3.3.3 机制分析 ①噪声增强了毛细胞对氨基糖苷类的摄取及耳毒性。强噪声会破坏血管纹通透性，导致耳蜗内电位(endocochlear potential，EP)丧失，致使血管纹和内淋巴内氨基糖苷类快速负荷，进而加重损伤[33]。早先的噪声暴露会增强未来几周氨基糖苷类的耳毒性，因为噪声暴露可诱导ATP从支持细胞排出，增加外毛细胞表面P2X2通道的表达（噪声损伤保护机制），而氨基糖苷类可通过P2X2通道，这无形中增强了毛细胞对氨基糖苷的摄取[34，35]。低水平噪声可提高EP（K+离子进入内淋巴的转运增强），并伴有轻微的急性内淋巴水肿(维持渗透性)，这种细胞活性的提高无意中增加了氨基糖苷类进入内淋巴的跨壁运输；
此外，EP的提高会增强内淋巴内氨基糖苷类进入毛细胞的电泳驱动力[36]。毛细胞顶膜电位差约为150 mV，其糖萼带负电荷，阳离子氨基糖苷类会被静电吸引到毛细胞的顶端表面；
加之声刺激增加了根尖内吞作用及静纤毛顶端机械敏感传导通道开放（后者翻倍），这促进了氨基糖甙类摄取[37]。②氨基糖甙类如何加强噪声损伤？氨基糖苷类进入毛细胞后，很可能会加剧噪声导致的胞内变化，包括与PIP2和其他氨基糖苷结合分子相互作用；
提高细胞内钙水平和活性氧种类；
削弱毛细胞抗氧化能力；
促进各种细胞死亡过程[27]。③线粒体是否参与复合损伤机制？有些家族由于mtDNA的突变，对氨基糖苷类毒性非常敏感，此类药物有可能跨越线粒体膜，参与活性氧和线粒体通透性过渡孔的生成，后者向细胞质释放线粒体促凋亡因子，导致毛细胞凋亡[38]。
此外，强噪声还会降低线粒体电势(减少ATP的产生)，增加活性氧的产生，同样会释放线粒体促凋亡因子，导致毛细胞凋亡[39]。
目前，预防措施是尽量避免接触噪声与耳毒性药物、化合物。为预防噪声和氨基糖苷类复合损伤，可以使用非耳毒性药物；
或是在必须使用此类药物时，避免噪声环境；
在爆炸伤等特殊条件下建议使用广谱抗生素治疗[6]。其它防治研究稀缺，主要是针对已知机制防控。例如：使用抗氧化剂，减轻氧化应激，改善复合损伤[39]。
目前，已有28类针对氧化应激学说开展的药物防治研究[1，7，40]，但尚无药物通过FDA的批准，多数物质存在局限性，例如：有效含量低，需长期服用；
难以通过血迷路屏障；
半衰期较短；
给药途径复杂；
安全性未得到认证。
近年来在耳科医生与听力学家的不断探索下，氢气、芹黄素等药物显示良好的预防作用[40]，例如氢气，其分子量小，可通过血迷路屏障，具有抗氧化、抗炎的双重作用，并可防治噪声性聋等。在目前缺少防治复合性听力损失，尤其是耳毒性物质复合强噪声的相关研究的情况下，氢气等新型治疗方式越来越受到关注。
为了更好地了解复合听力损失的危害和现状，流行病学与动物实验研究仍需深入，例如：复合损伤对新生儿听力的影响；
对于成年人，耳毒性物质（如氨基糖甙类）复合强噪声（例如，强度＞140 dB SPL，脉冲噪声）导致的听力下降（例如军事训练等环境）的研究尚缺乏；
探索听觉神经元中信号和胞体的复杂通路，以便更好的了解复合损伤机制。
基于目前防治研究进展，笔者提出以下临床与机制研究方向。氧化应激在听力障碍中起着至关重要的作用，抗氧化治疗可能是目前的主流防治思路。除了毛细胞外，针对其他细胞（如支持细胞）的治疗能否防治或减轻复合听力损失；
了解耳毒性物质转运方式，研究转运抑制剂；
了解耳毒性物质如何加重噪声诱导的细胞内外变化；
了解噪声如何加强耳毒性物质的吸收和转运。
综上所述，耳毒性因素众多，既往研究主要针对单一因素。但现实生活中，此类因素往往有潜在协同效应，加重了对听力的损伤，这方面国外研究较少，国内研究更是缺乏。流行病学调研提供了部分数据[2，7，13～23]，初步揭示了复合损伤的严重影响，强调了研究的必要性，耳毒性药物复合强噪声（例如，强度＞140 dB SPL，脉冲噪声）的研究亟待进行[7]。
未来，亟需流行病学与动物实验共同提供框架，用于指导开发全面、有效且公认的防治方法，以减轻环境或职业复合暴露引起的听力损伤。这一问题意义重大，且任重而道远。
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