CATA结合蛋白-6、碱性成纤维细胞生长因子基因在垂体瘤组织中的表达及与临床病理特征关系
时间：2023-06-21 14:45:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
冯乐霄，李 晶
(1.咸阳市中心医院神经外科，陕西 咸阳 712000;2.咸阳市中心医院内分泌科，陕西 咸阳 712000)
垂体瘤为颅内常见良性肿瘤，其发生率约占全部颅内肿瘤的10.00%。目前临床上对于该病发病机制尚未完全阐明，认为它的发生可能与激素分泌失常、肿瘤相关基因表达变化等因素有关[1]。针对垂体瘤分析，发现随瘤体组织的增大，极易引起局部压迫和激素分泌异常，并伴有头痛、恶心、呕吐、视力减退等一系列临床表现[2]。因此尽早诊治显得十分重要。近年来，随着临床对垂体瘤发生机制的研究，发现CATA结合蛋白-6(GATA-binding protein-6，GATA-6)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)在该类患者的中呈异常表达，且其表达水平会随着垂体瘤侵袭性生长而发生改变[3]。本研究选取82例垂体瘤患者作为研究对象，旨在探讨GATA-6和bFGF在垂体瘤组织中的表达及与临床病理特征的关系，现报告如下。
1.1 研究对象 选取2019年5月至2021年于本院实施手术治疗的82例垂体瘤患者作为研究对象，收集手术切除的瘤组织与瘤旁正常组织，其中瘤组织设立为垂体瘤组，瘤旁正常组织设立为瘤旁正常组。病例纳入标准：①经临床确诊为垂体瘤，经切除术治疗；
②首次发病；
③认知功能正常；
④临床资料完整。排除标准：①患有其他部及组织器官的良恶性肿瘤；
②凝血功能障碍；
③妊娠或哺乳阶段。
1.2 研究方法
1.2.1 GATA-6、bFGF mRNA表达水平检测：将手术切除的瘤组织与瘤旁正常组织储存于液氮中，采用Trizol法从100 mg瘤组织与瘤旁正常组织中提取总RNA，经L9紫外分光光度计检测其纯度合格后，采用反转录试剂盒(System Bio-sciences公司生产)将总RNA反转为cDNA，再采用SYBR-Green荧光定量PCR检测试剂盒(美国赛默飞世尔科技有限公司)检测GATA-6 mRNA、bFGF mRNA表达,引物序列见表1。反应条件：GATA-6：95 ℃、5 min，95 ℃、15 s，95 ℃、45 s，72 ℃、30 s，共进行30个循环，最后在72 ℃下延伸7 min；
bFGF：94 ℃、4 min，94 ℃、50 s，55 ℃、50 s，72 ℃、60 s，共进行35个循环，最后在72 ℃下延伸10 min；
采用阈值循环(Ct)的值确定GATA-6 mRNA、bFGF mRNA表达，以GAPDH基因作为内参照，使用2-ΔΔCt方法计算相对表达量。
表1 GATA-6、bFGF引物序列
1.2.2 调查内容及其方法：设计统一的病例调查表，由专业医师收集垂体瘤患者的临床资料，包括年龄、性别、激素分泌功能、垂体瘤形态、生长类型、Hardy-Wilson分级、生物学行为等。Hardy-Wilson分级：1级：垂体肿瘤直径<10 mm，并位于鞍内；
2级：垂体瘤直径达到10 mm，向鞍上扩展，充填鞍上池；
3级：垂体瘤向鞍上扩展10～20 mm，影响第三脑室；
4级：垂体瘤向鞍上扩展20～30 mm，充填第三脑室前部；
5级：垂体瘤扩展>30 mm，到达侧脑室室间孔区域。生物学行为：侵蚀性腺瘤与非侵蚀性腺瘤；
其中侵蚀性垂体瘤是指瘤体生长突破包膜，侵犯硬脑膜视神经骨质等结构组织，其组织形态学为良性，但生物学为恶性。
2.1 垂体瘤组与瘤旁正常组GATA-6、bFGF mRNA表达水平比较 垂体瘤组的GATA-6、bFGF mRNA表达水平高于瘤旁正常组(均P<0.05)，见表2。
表2 垂体瘤组与瘤旁正常组GATA-6、bFGF mRNA表达水平比较
2.2 GATA-6、bFGF mRNA水平表达与垂体瘤组患者临床临床病理特征的关系 垂体瘤组患者的激素分泌功能、垂体瘤形态、生长类型、Hardy-Wilson分级、生物学行为等不同临床特征的GATA-6、bFGF mRNA水平比较差异有统计学意义(均P<0.05)，见表3。
表3 GATA-6、bFGF mRNA表达水平与垂体瘤组患者临床病理特征的关系
2.3 不同临床病理特征GATA-6 mRNA水平分层回归分析 将“激素分泌功能、垂体瘤形态、生长类型、Hardy-Wilson分级、生物学行为”作为自变量，将“GATA-6 mRNA”作为因变量进行分层回归分析，得出激素分泌功能、垂体瘤形态并不会对GATA-6 mRNA产生影响关系(均P>0.05)；
生长类型、Hardy-Wilson分级、生物学行为会对GATA-6 mRNA产生显著的负向影响关系(均P<0.05)。见表4。
表4 不同临床病理特征GATA-6 mRNA水平分层回归分析
2.4 不同临床病理特征bFGF mRNA水平分层回归分析 将“激素分泌功能、垂体瘤形态、生长类型、Hardy-Wilson分级、生物学行为”作为自变量，将“bFGF mRNA”作为因变量进行分层回归分析，得出垂体瘤形态、生长类型并不会对bFGF mRNA产生影响关系(均P>0.05)；
激素分泌功能、Hardy-Wilson分级、生物学行为会对bFGF mRNA产生显著的负向影响关系(均P<0.05)。见表5。
表5 不同临床病理特征bFGF mRNA水平分层回归分析
垂体瘤为中枢神经系统常见良性肿瘤，可表现出包绕颈内动脉、破坏鞍底、入侵海绵窦等行为[4]。经流行病学[5]调查，其发病率约为10%～20%，仅次于神经表皮性肿瘤和脑膜瘤。目前临床针对该病常采用手术方法治疗，譬如神经内镜引导经鼻蝶入路切除术，通过摘除肿瘤组织，保护垂体并维持其正常功能[6]。但经临床实践发现手术难以完全切除，术后易复发，可能与垂体瘤可表现出恶性肿瘤的某些生物学特性有关，呈侵袭性生长[7]；
然而这些生物学特征与垂体瘤侵袭性生长之间的关系尚未完全阐明。GATA-6是一种致癌基因，位于染色体18q11.1～q11.2，具备调控595个氨基酸作用[8]。有研究[9]指出，其在肿瘤的发生、增殖、侵袭中具有重要作用。譬如结直肠癌，可通过抑制15-脂氧合酶H表达，促使癌细胞增殖；
而在垂体瘤患者中，可能是通过诱导垂体腺瘤组织生长，使瘤体向鞍上、第三脑室及侧脑室室间孔等区域扩展，通过肿瘤占位引起局部压迫症状及激素分泌异常[10-11]。bFGF属肿瘤血管新生和活化的标志物。据临床研究[12-13]发现，其在血管形成和促进组织再生中具有重要作用。针对bFGF作用机制分析，可能与以下几点有关：①通过刺激血管内皮细胞增生，促进内皮细胞产生大量的蛋白酶及内皮迁移，进而形成新生毛细血管[14]；
②通过促进垂体表皮和内皮细胞再生，加速两者分裂，并诱导其脱离基膜及刺激内皮细胞向肿瘤组织趋化，形成管状结构[15-16]；
③通过促进垂体腺瘤转化基因表达，刺激细胞增殖及其分化[17-18]。在本研究结果中可见，垂体瘤组的GATA-6、bFGF mRNA表达显著高于瘤旁正常组，表明其参与了垂体瘤的发生发展。
针对垂体瘤患者的病理特征分析，发现GATA-6、bFGF mRNA表达会随着病理特征而发生改变，即功能性垂体瘤者GATA-6、bFGF mRNA表达高于无功能性垂体瘤者，大腺瘤者高于微腺瘤者，浸润型者高于扩张型者，Hardy-Wilson 4～5级者高于2～3级及1级者，侵袭性垂体腺瘤者高于非侵袭性垂体腺瘤者，以上结果均说明GATA-6、bFGF mRNA表达升高可能与垂体瘤侵袭性生长有关[19-20]。
本文为了进一步论证GATA-6、bFGF mRNA表达与上述病理特征的关系，将激素分泌功能、垂体瘤形态、生长类型、Hardy-Wilson分级、生物学行为纳入分层回归模型，结果显示，生长类型、Hardy-Wilson分级、生物学行为会对GATA6 mRNA产生负向影响关系；
激素分泌功能、Hardy-Wilson分级、生物学行为会对bFGF mRNA产生负向影响关系。由此可见，生长类型、Hardy-Wilson分级、生物学行为是影响GATA-6 mRNA表达的重要因子，而激素分泌功能、Hardy-Wilson分级、生物学行为是bFGF mRNA表达的重要因子。同时，这一结果也提示，GATA-6、bFGF mRNA参与了垂体瘤的发生发展和侵袭性生长，因此认为检测GATA-6、bFGF mRNA表达有望作为诊治垂体瘤的重要指标。
综上所述，GATA-6、bFGF mRNA在垂体瘤组织中呈异常表达，且其表达水平会受生长类型、Hardy-Wilson分级、生物学行为、激素分泌功能等临床病理特征的影响。
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