Asprosin在糖尿病发病机制中的作用及其对血管并发症的影响
时间：2023-06-19 18:10:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
王 婷，刘 睿，秦 洁
近年来，我国糖尿病患病率呈逐年上升趋势，2020年滕卫平教授的一项大规模流行病学调查数据显示，根据美国糖尿病协会(ADA)标准，中国成人糖尿病患病率已达12.8%，糖尿病病人总数估计为1.298亿例[1]，居全球第一，为社会带来了沉重的医疗经济负担。因此，如何预防和控制糖尿病及其血管并发症，已经成为临床关注的焦点。Asprosin也叫白脂素，是2016年发现的一种新型脂肪因子，目前已有研究表明，其与高血糖、胰岛素抵抗、β细胞功能障碍、炎症、氧化应激、食欲调节等密切相关，参与了糖尿病及其血管并发症的发生发展。现就Asprosin在糖尿病发病机制中的作用及其对血管并发症的影响进行综述。
Asprosin首先由Romere等[2]在一组患有新生儿早衰综合征(又称马凡氏综合征，NPS)的罕见遗传病病人中发现，这些病人的特征是先天性、部分性脂肪代谢障碍，主要影响面部和四肢。与典型的遗传性脂肪营养不良病人不同，这些病人没有高胰岛素血症或胰岛素抵抗，也没有出现典型的脂代谢障碍，且他们的食物摄入量明显少于同龄人。通过对这些病人进行基因分析，发现NPS是由原纤维蛋白-1(fibrillin-1，FBN1)基因突变所致，这一突变破坏了原纤维蛋白C末端区域的弗林蛋白酶切割位点，从而阻碍了成熟的原纤维蛋白-1及C末端裂解产物Asprosin的形成。Asprosin的分子量约为30 kDa，由FBN1 C末端的两个外显子编码，其中，外显子65编码11个氨基酸，外显子66编码129个氨基酸，其血清浓度在健康男性中为(5.94±3.04)nmol/L，在健康女性中为 (4.02±0.49)nmol/L，血浆半衰期为145 min[3]。研究表明，Asprosin在健康人和小鼠白色脂肪组织中高表达，切除小鼠的脂肪组织后血清中的Asprosin减少了一半，说明Asprosin主要来源于白色脂肪[2]。除此之外，其在大脑皮质、肺脏、心脏、肾脏、胃底、睾丸、皮肤、胰腺、下颌下腺和腮腺等组织也有不同程度的表达[4-6]。
2.1 Asprosin以Olfr734为受体促进糖异生 自Asprosin发现以来，已有研究证实胰岛素抵抗(IR)、糖尿病人群及小鼠的Asprosin水平升高[2，7-8]。Baykus等[9]在患有妊娠糖尿病的孕妇及其后代中也观察到了Asprosin水平升高，提示Asprosin可能参与了糖尿病的发生发展。为了探究其机制，Romere等[2]通过体内及体外实验证实，Asprosin可直接作用于肝细胞，通过环磷酸腺苷(cAMP)激活蛋白激酶A(PKA)信号通路促进糖异生，当使用苏拉明抑制G蛋白偶联受体(GPCR)功能减少cAMP水平时，Asprosin介导的肝糖异生被阻断，说明GPCR在肝脏中是Asprosin的作用靶点，这个受体在之后的研究中被证明是嗅觉受体734(Olfr734)[10]。敲除Olfr734后小鼠对Asprosin的反应减弱，肝脏cAMP水平和糖异生基因表达均明显降低，肝脏葡萄糖产生减少，同时空腹和高脂饮食诱导的葡萄糖生成也明显减少，进一步证实了Romere等[2]的结论。此外，高胰岛素-正常血糖钳夹试验表明，Asprosin/Olfr734的信号轴与原代肝细胞中胰高血糖素/胰高血糖素受体轴协同发挥生糖作用，但两者之间的作用相互独立[2]。
2.2 Asprosin与β细胞功能障碍 Wang等[7]通过对2型糖尿病病人的血生化指标进行分析后发现，血浆Asprosin水平与第一时相胰岛素分泌及胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)呈负相关，提示Asprosin可能导致胰岛β细胞功能障碍。Lee等[4]发现，使用棕榈酸酯干预小鼠胰腺细胞系(MIN6)会上调Asprosin的表达并引起Asprosin分泌增加，促进内质网应激及炎性因子的释放。进一步研究显示，Asprosin发挥该生理作用的机制可能是其激活了Toll样受体4(TLR4)-c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路，引起炎性标志物和细胞因子[例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP1)]释放增多，从而加重炎症反应，导致胰岛β细胞凋亡，胰岛素分泌减少，使用TLR4及JNK的抑制剂能够阻断该反应，进一步证实了Asprosin可能是通过TLR4-JNK通路发挥作用。Wang等[11]发现Asprosin还可通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路促进胰岛β细胞凋亡，导致糖尿病发生。
2.3 Asprosin与胰岛素抵抗 Jung等[12]报道，Asprosin可能通过蛋白激酶Cδ(PKCδ)相关信号通路引起骨骼肌细胞内质网应激及炎症反应，导致骨骼肌胰岛素抵抗。Asprosin还可通过抑制胰岛素受体底物1(IRS-1)和蛋白激酶B(PKB)影响骨骼肌细胞摄取葡萄糖。然而，Zhang等[13]研究发现，Asprosin可显著上调4型葡萄糖转运蛋白(GLUT4，一种受胰岛素调节的关键葡萄糖转运蛋白)的基因和蛋白质表达，并增强AMPK磷酸化，使C2C12肌肉细胞葡萄糖摄取增加，该研究还指出，Asprosin不影响蛋白激酶B(Akt)磷酸化。胰岛素抵抗是一个复杂的多因子参与的病理过程，这些研究之所以结论不一致，可能是因为他们关注的靶点不同，也从不同的角度提示Asprosin是一个功能复杂的细胞因子，因此，针对Asprosin的研究还需进一步深入。
2.4 Asprosin的致肥胖作用 Asprosin可导致肥胖。现有研究表明，肥胖可引起胰岛素抵抗，促使胰岛β细胞高负荷工作，进而损伤胰岛功能，导致2型糖尿病(T2DM)的发生[14]。众多临床研究报道，血清Asprosin水平与腰臀比、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和体质指数(BMI)呈正相关[5，7，15-16]，进一步进行多元回归分析，发现其可以作为肥胖症的预测因子。一项针对117例肥胖病人的研究表明，肥胖病人的空腹Asprosin水平明显高于非肥胖者，减重手术后6个月肥胖病人体重减轻幅度更大，表明Asprosin具有致肥胖作用[17]。有研究发现，NPS病人和具有NPS突变小鼠血清Asprosin水平明显偏低，同时表现出食欲减退以及体重下降；
此外，小鼠血清Asprosin水平随禁食升高，随进食而下降，表明Asprosin可能与食欲控制有关[18]。下丘脑作为进食的控制中心，依靠促进食欲的刺鼠基因相关蛋白阳性(AgRP)神经元和抑制前阿黑皮素原(POMC)神经元调节食欲[19]。Duerrschmid等[18，20]报道，Asprosin以Olfr734为受体，通过激活G蛋白-cAMP-PKA通路增强AgRP神经元的活性，以γ-氨基丁酸(GABA)依赖性方式抑制前阿黑皮素原(POMC)神经元的活性，导致食欲增加。Liu等[20]研究还发现，Asprosin不但能通过增强嗅觉导致食欲增加，而且能改善高脂饮食导致的小鼠嗅觉受损。除了促进食欲，Asprosin可以直接影响核因子E2相关因子2(Nrf2)蛋白的稳定性及其下游靶基因的转录调控，从而抑制脂肪组织棕色变和能量消耗，并增加脂肪组织中的脂质沉积，引起肥胖[21]。
2.5 新型降糖药物调控Asprosin 随着人们对T2DM病理生理机制认识的深入，也促进了新型降糖药物的发展，近年来，新型降糖药物胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(GLP-1RA)和钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂因具有良好的降糖、调脂、减重作用，并且能降低心血管疾病等并发症的发生，成了降糖药物的研究热点。
胰高血糖素样肽1(GLP-1)是由肠道L细胞分泌的肠促胰岛激素，通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空及抑制食欲等多个途径参与机体血糖稳态调节；
此外，胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)还能影响食欲、参与白色脂肪棕色化发挥减重作用[22]。董丽娜等[23]一项针对120例糖尿病病人的研究表明，接受利拉鲁肽治疗12周后，T2DM病人的血清Asprosin水平及空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、BMI、血脂(总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇)均较治疗前明显降低，提示利拉鲁肽可通过降低血清Asprosin水平发挥降糖、减重、调脂作用，但其具体机制有待进一步研究。
SGLT-2是一种高容量、低亲和力的跨膜转运蛋白质，广泛分布于肾近端小管细胞腔面膜，SGLT-2抑制剂主要通过降低肾脏对葡萄糖的重吸收发挥降糖作用，此外，SGLT-2抑制剂可以调节血脂，促进过剩能量代谢，达到减重的目的，因此，十分适用于肥胖的T2DM病人[24]。一项在中国T2DM病人中的研究发现，使用SGLT-2抑制剂达格列净可降低血清Asprosin水平[25]，但该研究样本量较小且研究时间较短，存在局限性，未来需要更大样本量、更科学的试验进一步证实SGLT-2抑制剂与Asprosin的关系。
GLP-1RA和SGLT-2抑制剂是临床上应用较为广泛的新型降糖药物，疗效和临床获益显著，以上研究提示Asprosin可能是其作用的靶点，为糖尿病的治疗提供了新的方向，期待未来有以Asprosin为靶点的新型降糖药物。
糖尿病微血管并发症包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变以及糖尿病神经病变等。现代医学对其发生机制尚未完全阐明，但不可否认的是，高血糖和胰岛素抵抗参与了其发生发展[26]。有研究表明，血清Asprosin水平与血肌酐、血尿素氮、尿白蛋白/肌酐比值(UACR)呈正相关，与肾小球滤过率(eGFR)呈负相关，随着T2DM病人尿蛋白逐渐升高，血清Asprosin水平也逐渐升高，尤其是大量蛋白尿时，Asprosin水平明显升高[27-30]，鉴于目前针对糖尿病肾病(DKD)没有很好的血清标志物，未来Asprosin或可用作评估DKD的新型血清生物标志物。然而，这些临床研究大多数是小样本量的横断面研究，说服力较弱，未来仍需要较大样本量、高质量的临床研究进一步明确Asprosin和DKD的关系，为DKD的评价和治疗寻找新的策略。一项动物实验显示，Asprosin的单克隆抗体能显著降低T2DM大鼠的血尿素氮、血肌酐和蛋白尿，增加肌酐清除率；
更重要的是，其可以延缓高脂饮食/链脲佐菌素(STZ)诱导的T2DM大鼠DKD的病理生理和生化进展[31]，表明Asprosin可能成为DKD治疗的新靶点。
Oruc等[32]评估了糖尿病视网膜病变(DR)病人房水(Aq)和血液样本中Asprosin的水平，结果显示，DR病人Aq和血清Asprosin水平均明显高于健康人，其作用机制可能为Asprosin进入循环后导致了血糖升高，通过酶促(山梨醇途径)或非酶糖基化破坏视网膜中的醛糖还原酶；
Asprosin引起的高血糖会导致氧自由基的形成和氧化应激，扰乱供给毛细血管的终末小动脉的生理机能，破坏血-视网膜屏障。
综上，Asprosin与糖尿病微血管病变关系密切，糖尿病周围神经病变发生的基础是微循环障碍，Asprosin可能也参与了糖尿病周围神经病变的病理过程，但目前暂未检索到相关的研究和结论。
糖尿病大血管病变并发症主要包括外周血管病变、冠状动脉疾病及脑卒中，其病理基础是内皮功能障碍、动脉粥样硬化等，大血管病变是导致糖尿病病人死亡最重要的原因[33]，因此，明确其发病机制及危险因素以预防心脑血管事件的发生显得极为重要。夏虹等[34]一项针对99例糖尿病病人的研究表明，随着血清Asprosin水平升高，2型糖尿病病人颈动脉内中膜厚度(CIMT)增厚的患病风险增加，提示Asprosin可能在2型糖尿病病人CIMT增厚的发生、发展中有一定的作用。国外有研究报道，Asprosin可以用于预测不稳定型心绞痛和急性冠脉综合征的风险及严重程度[35-36]。然而，来自我国的一项研究却得到了不一样的结论，徐佰达等[37]报道，血清Asprosin水平与冠心病的严重程度呈负相关，提示血浆Asprosin可能对冠心病具有保护作用。其机制可能为：①Asprosin可能通过PKA信号通路使血管平滑肌细胞表型维持在分化状态，抑制动脉粥样硬化；
②Asprosin可以通过降低丙二醛(MDA)和活性氧自由基(ROS)的产生来阻止高糖条件下的心肌细胞凋亡；
③Asprosin可以通过上调Spartin表达途径抑制心脏微血管内皮细胞内的氧化应激反应，减轻细胞损伤；
④Asprosin能改善T2DM小鼠心脏功能并增加心脏微血管内皮的完整性和光滑性，减轻糖尿病心脏微血管内皮损伤；
⑤Asprosin通过激活细胞外信息调节蛋白激酶1/2(ERK1/2)信号通路以上调抗氧化蛋白超氧化物歧化酶2(SOD2)、减少ROS的产生，保护心肌间充质细胞免受氧化应激诱导的细胞凋亡[38-40]。另外，还有研究发现，血清Asprosin水平与急性脑梗死严重程度呈正相关，血清Asprosin水平越高，患急性脑梗死及中重度脑梗死的风险越高[41]，提示Asprosin可以作为急性脑梗死的生物标志物，为今后急性脑梗死的诊断及预防提供思路，但目前这方面的研究相对较少，仍需要大量临床研究论证。
Asprosin作为一种新型脂肪因子，参与了糖尿病及其血管并发症的发生发展。但是，由于其2016年才首次被发现，具体作用机制仍不明确，甚至有些研究结论存在矛盾，因此，Asprosin可以成为未来的研究靶点，进一步明确Asprosin的生物学功能和作用机制，为糖尿病及血管并发症的防治提供新思路。
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