基于数据挖掘胡致平辨治慢性再生障碍性贫血的用药规律
时间：2023-06-19 10:20:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
姚 飞 胡致平
再生障碍性贫血（再障）是一组以造血干细胞损伤、骨髓微环境异常、免疫异常等原因导致的骨髓造血功能衰竭性疾病[1]，可分为急性再障和慢性再障，后者占绝大多数。慢性再障病情缠绵，药物依赖或毒副作用、急慢性出血甚至感染不仅影响患者的日常生活工作，更给家庭和社会带来巨大的经济负担。而中医药在治疗慢性再障方面不仅疗效肯定，还能减轻药物不良反应[2]，浙江省中医院血液科是“十一五”重点专病“再生障碍性贫血协作组”组长单位。胡致平医师多年来致力于探索中医药治疗优势血液病种的临床研究，在中医药治疗该病方面有着丰富经验，受益患者颇多。本研究基于数据挖掘胡老师中药处方，探索其用药规律，现分析总结如下。
1.1 病历资料 收集整理2015 年1 月至2021 年1月期间，于浙江省中医院血液内科胡致平医师接诊的慢性再障门诊或住院患者。
1.2 诊断标准 参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[3]和《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识》[4]，诊断标准如下：（1）临床表现发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻；
（2）血象：全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高；
（3）骨髓象：三系或两系减少，至少有一个骨穿部位增生不良，如骨髓增生良好，红系中常有晚幼红（炭核）比例升高，巨核细胞明显减少。骨髓小粒的非造血细胞及脂肪细胞增加；
（4）体征：一般无肝脾肿大。（5）除外其他引起全血细胞减少的疾病。
1.3 纳入标准（1）所选患者符合以上诊断标准；
（2）年满10 周岁以上；
（3）坚持随访，疗效肯定，口服中药治疗至少1 个月以上者。
1.4 排除标准（1）合并其他血液疾病者，如：骨髓异常增生综合征（MDS）、白血病、阵发性血红蛋白尿（PNH）等；
（2）合并其他器质性疾病，如肾功能衰竭者；
（3）疗效不明显者；
（4）未能坚持口服中药治疗1个月者。
1.5 信息采集 采集符合纳入标准的患者的基本信息、中医辨证分析、中药处方及药物性味归经等资料，用Microsoft Excel 2019 录入并整理，建立患者处方数据库。
1.6 术语规范化 根据《中华人民共和国药典》[5]对各中药名称进行统一规范，如“蝉衣”统一为“蝉蜕”；
“米仁”“薏仁”统一为“薏苡仁”，对于未记载者予以舍弃。根据《中药学》[6]规范中药的性味、归经、功效等，为方便数据统计，将“微苦”“微甘”分别统一为“苦”“甘”；
“微寒”“微温”统一为“寒”“温”。
1.7 数据分析 应用Microsoft Office Excel、SPSS Modeler、SPSS Statistic 等软件对药物进行频次统计、对药或角药关联规则分析、高频药物聚类分析、高频药物因子分析等统计分析。
2.1 一般结果 经上述筛选标准，共录入处方198 张。
2.2 药物使用次及性味归经统计分析 198 张处方中共涉及中药202 味，总药物使用频次3357 次，其中高频药物（使用频次≥20 次）共34 味，占总药物使用频次的75.81%，按使用频次降序排列分别为熟地黄、当归、茯苓、黄精、仙鹤草、黄芪、菟丝子、山茱萸、山药、肉苁蓉等（见表1）。各药物性味、归经图分析显示，药性以温性（n=1602 次，占总频次47.58%）最多，其次为平性（见图1A）；
药味以甘味（n=2456 次，占总频次的49.28%）最多，其次为辛味、苦味（见图1B）；
归经则以肾经最多，占20.06%，其次为脾经、肝经（见图1C）。
图1 药物性味、归经雷达图
表1 高频药物统计
2.3 对药、角药关联规则分析
2.3.1 对药组合 设定支持度≥40.00%，置信度≥88.00%，提升度≥1.00，筛选符合条件的药物组共有24 项（见表2），按支持度高低降序排列依次为当归-熟地黄、当归-茯苓、熟地黄-黄精、当归-黄精等。
表2 常用对药组合
2.3.2 角药组合 设定支持度≥50.00%，置信度≥85.00%，提升度≥1.00，筛选符合条件的角药组合共25 项（见表3），按支持度高低降序排列依次为熟地黄-黄精-当归、熟地黄-仙鹤草-当归、熟地黄-菟丝子-当归、当归-山茱萸-熟地黄等。
表3 常见角药组合
2.4 系统聚类分析 对高频药物（n≥20 次）进行系统聚类分析（如图2），认为将治疗该病药物分为五组较能反映胡老师用药规律，并尝试归纳各组药物主要治疗功效（见表4）。
表4 高频药物聚类分析各组功效归纳
2.5 高频药物因子分析 运用SPSS Statistics 统计软件对高频药物（n≥20 次）进行因子分析，结果显示KMO=0.811，Bartlett 球形检验χ2=2188.738（自由度为378），P＜0.001，说明本次研究的数据适合进行因子分析。分析得出初始特征值＞1 的公因子有7 个，公因子药物及负荷量、各公因子主要功效如下（见表5）。经Kaiser 标准化全体旋转法得到因子成分矩阵图（见图3）。
图3 高频药物因子分析成分图
中医古书籍无“再生障碍性贫血”的病名记载，根据慢性再障的相关表现与“虚劳”“血证”等互参。再障的辨证经历了脏腑辨证，气血阴阳辨证，从肾辨证三个阶段，临床疗效也在实践中不断提高，从肾论治成为目前治疗慢性再障的主流观点[7]。药理研究表明，补肾药能促进骨髓间充质干细胞到的增殖分化，促进成骨，抑制破骨[8-9]。胡老师认为，该病总本虚标实，即肾虚为本，或肾阳虚，或肾阴虚，或肾阴阳两虚，兼以气滞、血瘀、痰阻互结为标。
3.1 药物频次分析 频次分析结果示，胡老师治疗慢性再障主要以补虚药为主，兼顾活血祛瘀、理气化痰等。在本次研究的198 张处方中，使用频次高于100 次的中药有熟地黄、当归、茯苓、黄精、仙鹤草、黄芪、菟丝子、山茱萸、山药。其中熟地黄、山药、山茱萸、茯苓为六味地黄汤加减，熟地黄滋补肾阴、填精益髓；
山茱萸滋补肝肾，固精止血；
山药补脾益肾、益气养阴，三补之中又入茯苓淡渗利湿、助脾健运，四者相配，滋养肝脾肾，补其不足以治本。
慢性再障患者多病程缠绵，中医认为“独阳不长，孤阴不生”，无论起初辨证为肾阴虚证或肾阳虚证，日久阴损及阳或阳损及阴，晚期均有肾阴阳两虚的表现，故在临床治疗之中，除重用熟地黄、黄精等滋肾益精之类，同时也加入菟丝子、肉苁蓉等补肾温阳之类，法照阴中求阳、阳中求阴，使阴阳调和，从而提高临床疗效。高频药物黄芪具有补气健脾固表的功效，药理研究表明，黄芪能促进体内抗体形成，其含有的黄芪多糖能够诱导脐血单核细胞分化、促进淋巴细胞增殖、提高巨噬细胞吞噬能力，从而达到增强免疫调节、刺激骨髓造血的作用[10]。仙鹤草亦为该病高频用药之一，研究显示，仙鹤草能够加速血小板内促凝物质释放发挥止血的作用[11]，另有研究表明仙鹤草能减少肿瘤血流量、杀伤癌细胞，而不影响正常血管和细胞，与人参、黄芪、补骨脂等合用能够调节机体免疫功能，促进骨髓造血，并且改善骨髓无效造血[12]。胡老师临床治疗该病时常常加用仙鹤草以促骨髓造血并摄血止血。
3.2 药物性味归经分析 慢性再障患者骨髓造血功能逐渐衰竭，贫血日益加重。中医认为，肾为先天之本，肾主藏精，而精血同源，故肾精可生血。脾则为后天之本，气血生化之源，脾胃所吸收的水谷精微是化生血液的最基本物质。肝主疏泄主藏血，具有调畅气机的功能，可保障血液在脉中循行通畅。甘味药能滋补养虚，调和诸药；
温性药可温补脾胃，益气养血，温通经脉；
甘温并用可温补三焦，补气养血通络，与本研究经统计得出的药物归经以肾经最多，其次为脾经、肝经，中药四气以温性最多，五味以甘味最多相符合。
3.3 药物关联分析 常用对药、角药关联分析显示，大多药物组合由补益肝脾肾的药物组成。三脏并补，肾精充养则生血有源，肝功畅则血有所归，血运条达，脾运健则化源腾津无碍，同时血液得以固摄[13]。“久病则瘀”，故适当配伍当归补血汤补气生血，使气旺则血生。而补血养阴类药多甘味，久服滋腻，故少佐陈皮、山楂燥湿醒脾，消食助运。体现慢性再障患者中医辨治以补益肝脾肾为主，辅以活血祛瘀、理气健脾的治疗原则。
3.4 高频药物聚类分析与因子分析 系统聚类分析共获得5 类核心药物组合。有补肾益精与滋阴补血的药物组合，有清热养阴、凉血止血与补血行血的药物组合，有补益肝肾、补血养血与健脾祛湿助运的药物组合等。胡老师治疗慢性再障的治法主要有补肾益精、健脾益气、补血养血、滋阴潜阳等，兼以健脾助运、活血祛瘀、燥湿化痰、凉血止血等。
本研究从治疗慢性再障的高频药物中提取出7个公因子，每个公因子代表治疗慢性再障过程中常用的药物组合。F1 组成：熟地黄、山药、山茱萸、甘草。此为六味地黄汤加减，三者配伍能补肝健脾益肾。肝脾肾三脏并补体现了胡老师治病求本的原则。甘草调和诸药，有增强机体免疫和抗病毒等作用[14]。F2 组成：菟丝子、山楂、黄精、肉苁蓉、当归、人参。其中人参益气、当归补血、黄精滋阴、菟丝子和肉苁蓉补阳，诸药配伍，寓意气血阴阳并补，共奏温肾助阳、滋阴养血之功效。辅以山楂醒脾消食助运，谨防补虚药滋腻碍胃。F1+F2 因子组合与聚类C1 相似。F3 组成：补骨脂、制何首乌、鳖甲、龟甲、地骨皮。其中地骨皮甘寒，凉血除蒸，归肝、肾经，功于清虚热养阴，入血分则凉血止血。龟甲为血肉有情之品，归肝、肾、心经，既能滋补肝肾之阴以协助地骨皮退虚热，又能养血补心。鳖甲咸寒，滋阴潜阳，与地骨皮、龟甲可共用于慢性再障患者因血虚阴虚而致的低热。何首乌具有养血活络功能，实验研究表明，何首乌可减缓小鼠造血系统的衰老，维持造血系统的稳定，并有抗肿瘤、增强免疫力等功效[15-16]。F3 因子与聚类C2+C5 组合相似。F4 组成：仙灵脾、六神曲、党参、阿胶珠。其中仙灵脾补肾温阳，使肾阳之温煦功能恢复，促进肾精转化为血液；
六神曲消食助脾运化，后天摄取的水谷精微在脾正常助运下转化为造血的原料；
党参甘平，具有健脾养血之功效，与阿胶珠配伍加强补髓生血的作用。F5 组成：姜半夏、陈皮、茯苓。此为二陈汤加减。在补益的基础上，兼顾健脾燥湿化痰，做到补而不滞，谨防痰瘀阻络，与聚类C4 相似。F6 组成：白茅根、仙鹤草、茜草。其中白茅根、茜草属凉血止血类药物，仙鹤草属收敛止血类药物，三者对慢性再障患者并有出血症状者尤为适宜，与聚类C3 相似。F7 组成：鸡血藤、黄芪、白术。其中黄芪配伍白术益气固表，健脾养血；
鸡血藤行血补血，归肝、肾经，其药理作用可增加骨髓有核细胞，促进造血细胞增殖和分化[17]，对免疫系统有双向调节作用。
综上所述，本研究通过分析浙江省中医院胡致平医师辨治慢性再障的198 张处方，初步归纳了其治疗慢性再障的用药规律。该病应从肾论治，以补益肝肾为主，结合患者临床特点偏重补肾阴、温肾阳或阴阳并补，重视阴平阳秘，辅以益气养血、健脾化痰、活血通络、凉血止血等，辨证施治，有重用有慎用，可为临床遣方用药提供参考。
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