罕见原发性骨内癌的临床病理特征及新进展
时间：2023-06-18 19:15:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
郑平，张芳，周成敏，廖琼
610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所/四川省癌症防治中心/电子科技大学附属肿瘤医院 病理科
原发性骨内癌（primary inraosseous carcinoma，PIOC）是一类不能被归类为其他类型癌的颌骨中心性癌，可能是由牙源性上皮的残余或牙源性囊肿发展而来，几乎所有的病变都是鳞状上皮来源，故也叫原发性骨内鳞状细胞癌（primary intraosseous squamous cell carcinoma， PIOSCC）。这 种 肿 瘤 在1913年首次报道，此后多次更名，在2017年WHO新分类中正式更名为原发性骨内癌［1］。此类肿瘤罕见，发病率低，预后较差。现收集我院诊治的4例颌骨PIOC，通过分析其临床病理特征及预后，增强临床医生及病理医生对该病的认识。
1.1 材料
回顾性分析2019 ～ 2021年在四川省肿瘤医院头颈科接受手术治疗的颌骨PIOC病例4例，分析其临床病理特征及预后。
1.2 方法
4例患者的手术标本经10%中性福尔马林固定液固定，常规石蜡包埋后，4 ～ 5μm切片；
全自动HE染色机染色后光镜下观察。免疫组织化学采用En Vision二步法，一抗包括：P63、P40（抗体来自福州迈新生物技术开发有限公司）；
P16和EB病毒编码的RNA原位杂交探针（EBER）及试剂盒（抗体来自北京中杉金桥生物技术有限公司）。
2.1 临床特征
4例患者男性2例，女性2例；
发病年龄57 ～ 70岁。临床主要表现为口腔局限性疼痛伴局部肿胀，无其他病史；
病变发生部位3例发生在右下颌骨，1例发生在左下颌骨（表1）。影像学增强CT提示颌骨见散在溶骨性骨质破坏，边界不清，部分骨皮质不连续，局部呈膨胀性改变，其内见散在软组织密度影充填（图1）；
PET/CT提示其他部位未见占位。
表1 4例原发骨内癌患者的临床及病理特征Table 1．Clinical and Pathological Characteristics of 4 Cases of Primary Intraosseous Squamous Cell Carcinoma
图1 患者颈部增强CT图片Figure 1. Enhanced CT Image of the Neck
2.2 镜下特征
4例病例组织学表现相似，肿瘤细胞排列成岛状、巢状、片巢状，瘤细胞为鳞状上皮来源，部分可见角化珠形成，以高～中分化为主，部分巢状边缘可见鳞状上皮呈栅栏状排列或丛状排列（图2A、B）；
灶区可见残留牙源性角化囊肿成分（图2C）。2例浸润周围软组织，1例伴淋巴结转移。
图2 患者免疫组织化学图片（HE染色，×4）Figure 2．Immunohistochemical Staining (HE Staining, ×4)
2.3 免疫表型
4例患者的P63和P40均阳性表达，P16阴性表达，EBER原位杂交为阴性（表1，图3）。
图3 患者免疫组织化学图片（En Vision法，×10）及原位杂交图片（×10）Figure 3．Immunohistochemical Staining (En Vision method, ×10) and In Situ Hybridization (×10)
2.4 治疗及预后
所有病例均行下颌骨肿瘤扩大切除术+颈淋巴结清扫，其中3例术后辅以化疗（多西他赛120 mg+顺铂40 mg 2周期或紫杉醇150 mg ivggt d1+奈达铂100 mg ivggt d1）。随访时间18 ～ 26个月（中位随访时间21.0个月，平均随访时间（21.0±3.7）个月，其中2例因复发和肺转移死亡，2例无瘤存活（表1）。
PIOSCC在WHO 2005版肿瘤分类中分为三个亚型：（1）PIOSCC-实性型；
（2）来自牙源性角化囊性瘤的PIOSCC；
（3）来自其他牙源性囊肿的PIOSCC。本文中的4个病例，我们在镜下均发现了残留的牙源性角化囊肿成分，故属于第二亚型；
但2016年WHO肿瘤分类取消了PIOSCC的名称，更改为PIOC，同时也取消了其亚型分类，并将其定义为不能归类为其他特殊类型牙源性癌的一种颌骨中心性癌，认为它起源于牙源性上皮，某些病例与牙源性囊肿或其他良性前驱病变相关［1］。PIOC是一种排除性诊断，需要结合组织学、影像学及临床资料来排除转移、特殊类型恶性牙源性肿瘤、上颌窦和鼻黏膜发生的癌或骨内涎腺源性肿瘤后才能诊断。
PIOC影像学特征早期常表现为良性或囊性病变［2］，甚至可能表现为炎症病变［3］，或模拟神经淋巴瘤病变［4］，后期可表现为边界不清，因骨质破坏出现虫蚀状改变［5］，甚至出现骨膜反应［6］。PIOC在组织病理学诊断上无特异性，其主要形态是具有鳞状细胞癌特征的肿瘤性鳞状上皮岛或上皮巢，具有明显棘细胞分化，角化珠不显著，以中分化为主。当与转移性鳞状细胞癌难以鉴别时，如果镜下发现牙源性的囊肿被覆上皮，则认为颌骨为原发部位［1］。本文4例病例组织学表现均为鳞状细胞癌，部分能找到少量残存牙源性角化囊肿成分，部分形态学鳞状细胞巢边缘见基底样细栅栏状排列，提示牙源性来源；
影像学提示颌骨占位，见散在溶骨性骨质破坏，边界不清，部分骨皮质不连续，局部呈膨胀性改变，其内见散在软组织密度影充填；
PET/CT提示其他部位未见占位；
临床提示无其他病史，均符合颌骨PIOC的诊断。并且我们进行了相关免疫组化检测，显示P63和P40均为阳性表达，提示肿瘤细胞为鳞状上皮来源；
EBER原位杂交阴性提示所有病例与EBV感染无关；
同时我们还发现所有肿瘤细胞均不表达P16，提示该肿瘤的发生可能与HPV感染无关，在其他文献中也未检索到HPV感染与此病的相关报道。
PIOC在男性中的发病率较高，男女发病率约2：1，目前发病年龄主要报道在55 ～ 60岁左右，也有文献报道在70岁以上［7］，本文病例男女发病率1：1，发病年龄57 ～ 70岁，以口腔局限性疼痛为主。PIOC主要发生于下颌骨后体及分支，上颌骨报道少见，推测可能有以下原因：（1）发生于上颌骨时，有时难以与上颌窦癌或鼻黏膜发生的癌鉴别；
（2）颌骨囊肿更多见于下颌骨，故PIOC起源于下颌骨囊肿恶变的报道更多见［8-10］。Ye等［11］通过文献总结发现在29例与牙源性囊肿相关的PIOC中，38% PIOC起源于复发性牙源性角化囊肿，55% PIOC伴有相关的原发性牙源性角化囊肿。本文4例患者病变主要发生于下颌骨，肿瘤内可见相关的牙源性角化囊肿残留，故考虑为牙源性角化囊肿被覆上皮恶变所致。
综合文献分析，对PIOC的诊断应当满足以下要求：（1）无口腔黏膜病变（除拔牙或外伤导致）；
（2）无其他牙源性肿瘤；
（3）排除转移性鳞状细胞癌（诊断后随访6个月内无其他原发病灶）。鉴别诊断可考虑：（1）成釉细胞癌骨内型：可出现细胞拥挤，核分裂增多，无星网状层分化，骨质破坏；
但至少局部具有部分经典成釉细胞瘤特征；
（2）牙源性钙化上皮瘤：肿瘤由上皮和间质构成，上皮细胞排列成大小不等的条索状或岛状，间质内可见特征性的嗜酸性淀粉样物沉积，并发生同心圆样钙化；
（3）牙源性透明细胞癌：肿瘤由两类细胞构成：大的透明细胞及小的基底样细胞，其间可见纤细的纤维血管分割；
（4）牙源性影细胞癌：肿瘤细胞巢具有基底细胞样特征，同时可见特征性数量不等的影细胞灶；
（5）转移性鳞状细胞癌：经CT、PET/CT或其他临床检查可发现原发病灶。
在分子病理学方面，关于本病的研究报道较少，Yukimori等［12］发现与牙源性角化囊肿相比，PIOC存在TP53 p.Glu285Val（c.854A ＞ T），KDR p.Gln472His （c.1416A ＞ T），APC p.Pro1433Leu （c.4298C ＞ T）错义点突变，具有不同的遗传学特征；
需要更多相关遗传学研究加强对该病的认识。
PIOC总体发病率低，根据文献报道发现总体预后较差，推测其预后主要与病理组织学分级，分期相关，分级越低，分期越高，预后越差［13］。PIOC的治疗文献报道有扩大切除或手术局部切除配合颈淋巴结清扫或术后辅以放化疗，但是研究认为局部复发是患者预后独立生存因素［11］，因此关于PIOC的治疗推荐以根治性切除为主，如果手术切缘阳性应采取后续新辅助治疗，减少复发，提高患者生存率。目前有文献报道PIOC患者 2 年无复发生存率和总生存率分别为 50.0% 和 41.6%，手术后辅以放化疗5年生存率约44.6%［14］，放疗是患者生存预后的显著预测因素（P = 0.036）［11，15］。Long等［16］通过多因素分析发现放疗是PIOC总生存率的独立预后因素，证实了放疗在PIOC中的积极作用。本文中的病例随访时间为18 ～ 26个月（中位随访时间21.0个月），其中2例死亡，2例无瘤存活，分析原因发现2例死亡病例的组织学分级为中分化为主，均发生术后化疗后复发，同时发生肺转移，推测认为复发转移是患者死亡的主要原因。
总之，PIOC是一种中度恶性肿瘤，预后较差，应该提倡早期诊断的必要性，尤其是对于牙源性囊肿患者诊断时要谨慎，加强随访，提前发现早期病变，患者可能会获得更好的预后，同时规范化手术及术后综合性治疗也可以优化患者的总生存期。
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