28基因检测在早期乳腺癌中应用的现状与展望

马天怡， 毛艳， 王海波

乳腺癌是全球第一大恶性肿瘤[1]，严重危害女性的身心健康。辅助治疗是早期乳腺癌的重要治疗手段，对改善患者的预后具有关键作用。然而，并不是所有患者都能从辅助治疗中获益，过度治疗带来的不良反应同样会给患者带来危害。随着精准医学理念的发展，如何在传统临床病理因素的基础上更加准确地评估乳腺癌患者的复发转移风险、筛选辅助治疗的获益人群，是亟待解决的问题。

基于高通量基因检测技术的进步，多基因表达谱检测逐渐用于早期乳腺癌患者，为临床决策提供更多参考依据。目前美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)指南中推荐的多基因检测工具包括21基因(Oncotype DX®)[2]、70基因(MammaPrint®)[3]、12基因(EndoPredict®)[4]、50基因(Prosigna®)[5]和乳腺癌指数(breast cancer index，BCI)等[6]。已有多项前瞻性临床研究证实多基因检测在早期乳腺癌中具有预测预后、指导辅助治疗的作用[2-3]。但上述多基因检测工具均以欧美乳腺癌患者为基础开发，相关研究表明，欧美患者与亚洲患者在部分基因表达方面存在显著差异，其在亚洲患者中应用的效能仍待大样本的研究数据证实。28基因(RecurIndex®)是基于亚洲乳腺癌患者开发的多基因检测工具，是由18个核心基因、10个参考基因以及临床病理因素组合构建的临床-基因组模型，已于2022年纳入中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)乳腺癌诊疗指南，推荐可用于激素受体(hormone receptor，HR)阳性/人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)阴性早期乳腺癌患者辅助治疗前的评估[7]。本文就28基因检测的相关研究进行综述，探讨28基因检测在指导辅助治疗中的应用价值和发展前景。

28基因检测模型起源于台湾学者开发的18基因评分(18-gene score，18-GC)。Cheng等[8]通过对原发乳腺癌患者的手术标本进行基因表达水平测定，最终从258个与乳腺癌复发转移密切相关的潜在基因中筛选出18个核心基因，并根据多因素分析的结果形成了18个基因的评分算法，建立了亚洲人群的乳腺癌多基因检测模型18-GC。这18个基因包括细胞周期和增殖相关基因DDX39、BUB1B、STIL、TPX2、CCNB1，致癌基因BLM、TCF3、PIM1、RCHY1、PTI1，炎症和免疫反应相关基因CCR1、NFATC2IP，细胞-细胞相互作用基因TRPV6、OBSL1、MMP15，细胞凋亡基因C16ORF7、DTX2，以及代谢基因ENSA。

Cheng等[8]纳入135例接受乳房全切手术、未行术后放疗的原发性乳腺癌患者，根据18-GC将入组患者分为低风险组(<44分)和高风险组(≥44分)，中位随访65.1个月。其中11例患者发生局部区域复发，15例患者发生远处转移，10例患者同时存在局部区域复发和远处转移。结果显示，低风险组5年局部复发率(local recurrence rate，LRR)显著低于高风险组(99.0%vs.30.4%，P<0.000 1)。多因素分析显示，18-GC是局部区域复发的独立预测因素(HR=31.1，95%CI：8.3～115.9，P<0.000 1)。亚组分析中，N0期低风险组和高风险组患者在5年局部无复发生存(local recurrence free survival，LRFS)率(100.0%vs.50.8%，P<0.000 1)、无转移生存(metastasis-free survival，MFS)率(95.1%vs.22.2%，P<0.000 1)、总生存(overall survival，OS)率(95.6%vs.44.4%，P<0.000 1)方面存在显著差异；
同样地，在N1期患者中，低风险组和高风险组患者在5年LRFS率(95.2%vs.27.3%，P<0.000 1)、MFS率(76.6%vs.22.7%，P=0.0014)、OS率(77.6%vs.26.7%，P=0.027 2)方面差异也有统计学意义。对不同的分子分型进行分析，结果显示在Luminal型、HER2过表达型、三阴性乳腺癌中，18-GC区分的低风险患者比高风险患者均具有更好的生存优势[8]。上述结果初步提示18-GC对早期乳腺癌的局部复发和远处转移风险具有良好预测作用。

在前期研究的基础上，Cheng等[9]通过大样本的回顾性研究对18-GC在预测乳腺癌患者预后中的有效性进行进一步验证。研究纳入683例乳腺癌患者，21.4%(n=146)的患者为低风险(18-GC<21分)，78.6%(n=537)的患者为高风险(18-GC≥21分)。结果表明，低风险组的5年无远处转移生存(distant metastasis-free survival，DMFS)率显著高于高风险组患者(96.9%vs.82.1%，P<0.000 1)。多因素分析显示，18-GC是远处转移的独立预测因素(HR=4.9，95%CI：1.8～13.5，P=0.002 3)。亚组分析发现，18-GC可以区分不同分子亚型乳腺癌患者的远处转移风险。在后续通过高通量基因表达(gene expression omnibus，GEO)和新加坡国家癌症中心数据库进行的外部验证中，也得到一致结论。因此，18-GC可在一定程度上不分亚型地预测早期乳腺癌患者的远处转移风险。

21基因检测是欧美国家应用较为成熟的多基因检测模型，TAILORx和RxPONDER两项前瞻性研究证实了21基因检测在早期HR+/HER2-乳腺癌患者中具有预测预后、指导辅助治疗的有效性。Huang等[10]将18-GC和21基因检测进行比较，纳入224例曾接受过21基因检测的早期HR+/HER2-乳腺癌患者进行回顾性研究，对入组患者肿瘤组织标本同时进行18-GC检测。结果显示，224例患者中共有164例患者被两种检测模型归类在同类别风险，其中30例同为低风险，134例同为高风险，18-GC与21基因检测的一致性达73.2%，说明两种检测模型在低风险及高风险的分类结果上具有较高一致性。在18-GC评估为低风险的患者中，仅1例患者出现复发转移，18-GC的阴性预测率为98.8%，具有较高准确性。同时，有50例患者被21基因检测评估为中高风险，而被18-GC评估为低风险，从随访的临床结局来看，这些患者很可能被21基因检测高估了风险，提示18-GC可能更适合于亚洲乳腺癌患者的复发转移风险评估。

患者年龄、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移个数等临床病理因素对患者生存有重要影响，而18-GC仅从基因表达层面预测患者复发转移风险，不能全面体现临床病理因素的作用。因此在18-GC的基础上，Huang等[11]结合临床病理因素和相关参考基因，开发了28基因检测模型。28基因检测包括用于预测局部复发风险的LGM-CM4 模型(recurrence index for local recurrence，RI-LR)和预测远处转移风险的DGM-CM6模型(recurrence index for distant recurrence，RI-DR)，通过检测基因表达情况、评估临床病理风险进行评分，将患者分为低风险或高风险，用于预测乳腺癌患者，特别是腋窝淋巴结阳性患者的复发转移情况。

Huang等[11]纳入388 例N1-2期的乳腺癌患者，中位随访时间为94.1个月。入组患者经RI-LR评估后分为低风险组和高风险组，两组的10年RFS率分别为85.0%和76.9%(P=0.031 9)，LRFS率分别为100.0%和93.0%(P=0.014 6)，差异有统计学意义，说明RI-LR可以准确区分局部复发的低危患者和高危患者。模型的外部验证进一步证实RI-LR具有预测局部区域复发风险的作用。

同时，Yang等[12]对RI-DR能否预测患者远处转移风险进行了探讨，并与21基因检测进行了头对头比较。研究入组了138例N0-2期HR+/HER2-乳腺癌患者，中位随访时间为36.8个月，结果显示RI-DR低风险患者的4年RFS率显著高于高风险患者(98.5%vs.72.6%，P=0.001)，说明RI-DR在预测预后方面具有有效性。与21基因检测进行比较，两种检测模型在评估低风险和高风险的患者中具有一致性，21基因检测的低风险与RI-DR低风险的一致性为90%，21基因检测的高风险与RI-DR高风险的一致性为70%。将检测结果与临床随访结局进行比较，发现21基因检测的121例低风险患者中有3例发生疾病进展，而RI-DR的104例低风险患者中只有1例发生疾病进展，RI-DR的阴性预测率(99.0%)高于21基因检测(97.5%)，说明RI-DR识别低风险患者的准确性更高，在亚洲乳腺癌患者远处转移风险预测中具有优势。

辅助化疗是部分早期乳腺癌患者重要的辅助治疗手段之一。如何筛选辅助化疗的获益人群是目前备受关注的热点问题。以前期研究数据为基础，Huang等[13]开展进一步研究，验证RI-DR模型预测乳腺癌患者远处转移风险的效能，并对RI-DR模型是否能提示患者化疗的潜在获益进行探讨。研究共入组752例可手术的Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌患者，中位随访时间为95.8个月。入组患者根据RI-DR检测结果分为低风险组和高风险组，两组10年的无远处复发生存(distant recurrence free survival，DRFS)率分别为94.1%和85.0%(P<0.000 1)，10年RFS率分别为90.0%和80.5%(P=0.000 3)；
高风险患者中，化疗组与未化疗组10年的DRFS率分别为85.2%和82.3%，说明高风险患者存在一定的化疗获益。多因素分析结果表明，RI-DR模型能够独立预测低风险患者和高风险患者的DRFS率(HR=6.76，95%CI：1.80～25.42，P<0.000 1)和OS(HR=6.06，95%CI：1.55～23.47，P=0.01)，说明RI-DR具有预测预后的价值，可在一定程度上指导患者术后辅助化疗的策略。亚组分析显示，RI-DR对HR+/HER2-患者，特别是N0-1期患者的远处转移风险评估具有高准确度。

由本中心牵头开展的多中心真实世界研究，纳入了445例pT1-2N0期HR+/HER2-乳腺癌患者，中位随访6.25年。经28基因检测，有344例低风险患者和101例高风险患者。低风险患者与高风险患者的7年RFS率 (92.7%vs.78.8%，P<0.000 1)、DRFS率(94.4%vs.84.5%，P=0.001 1)、LRFS率(98.0%vs.88.0%，P<0.0001)差异有统计学意义，低风险患者具有更好的生存结局。低风险患者中有182例患者接受辅助化疗，162例患者未接受辅助化疗，基于化疗的亚组分析表明，在7年RFS率(91.6%vs.94.2%，P=0.40)、DRFS率(92.1%vs.97.5%，P=0.12)和LRFS率(98.9%vs.96.6%，P=0.50)方面，有辅助化疗和未辅助化疗的低风险患者之间差异无统计学意义；
而在高风险患者中，97例患者接受辅助化疗，4例患者未接受辅助化疗，与未辅助化疗的高风险患者相比，有辅助化疗的高风险患者7年的RFS率(78.8%vs.75.0%，P=0.70)和DRFS率(84.7%vs.75.0%，P=0.43)略高。以上结果表明，28基因检测能够评估HR+/HER2-早期乳腺癌患者的预后，N0期HR+/HER2-低风险患者接受化疗不能带来生存改善，28基因检测对制定辅助化疗策略具有指导作用。

此外，有研究对28基因检测在男性乳腺癌患者中预测预后、指导化疗的作用进行了初步探讨。研究纳入43例男性乳腺癌患者，按照RI-DR模型评估为17例(39.5%)低风险患者和26例(60.5%)高风险患者，中位随访36个月。结果显示，高风险患者的DRFS率(73.1%vs.100.0%，P=0.035)、无进展生存(progression free survival，PFS)率(65.4%vs.100.0%，P=0.019)和OS率(69.2%vs.100.0%，P=0.044)与低风险患者相比更差。在未进行辅助化疗的患者中，RI-DR低风险患者12例，这些患者在随访中没有发生肿瘤进展[14]。因此在男性乳腺癌患者中，RI-DR模型对患者预后可能具有一定的预测作用，并可以帮助识别复发转移风险较低的患者，使低风险患者可能免于辅助化疗。但由于男性乳腺癌患者与女性乳腺癌患者在基因表达方面的差异缺乏研究数据，后续仍需进一步的研究以验证28基因检测在男性乳腺癌患者中应用的可行性。

目前，临床上对于N1期乳腺癌患者是否必须进行术后放疗仍然存在争议。28基因检测的RI-LR模型尝试通过临床-基因组分析，明确患者的局部复发风险，从而帮助一部分患者豁免辅助放疗。在Huang等[11]对N1-2期患者的研究中，对RI-LR评估为低风险的患者进行分析，结果显示RI-LR低风险的淋巴结阳性患者无论是否接受辅助放疗，10年LRFS率均为100%，说明RI-LR低风险患者不能得到放疗获益。而RI-LR高风险组放疗与未放疗患者的10年LRFS率分别为93.7%和75.5%，说明高风险组患者接受放疗可降低局部区域复发风险，RI-LR模型具有指导辅助放疗的作用。

Zhang等[15]开展回顾性研究，评估28基因检测在pT1-2N1M0期接受乳房全切手术的乳腺癌患者中指导辅助放疗的应用价值。研究纳入213例患者，中位随访77个月。结果显示，低风险患者的7年LRFS率(96.14%vs.84.30%，P=0.009 5)、DRFS率(92.28%vs.82.03%，P=0.031)和RFS率(88.55%vs.73.83%，P=0.009 2)均高于高风险患者。亚组分析显示，低风险患者中，接受辅助放疗和不接受辅助放疗患者的7年LRFS率(97.53%vs.84.00%，P=0.67)、DRFS率(97.30%vs.88.29%，P=0.15)、RFS率(94.16%vs.83.97%，P=0.15)和OS率(97.30%vs.56.94%，P=0.22)差异均无统计学意义；
而在高风险患者中，接受辅助放疗和不接受辅助放疗患者7年DRFS率(86.96%vs.69.16%，P=0.019)、RFS率(79.41%vs.59.46%，P=0.019)和OS率(88.26%vs.70.27%，P=0.014)均有统计学意义，在LRFS率(87.87%vs.74.87%，P=0.071 4)方面也有获益趋势。因此，N1期患者可以参考28基因检测结果制定辅助放疗方案，检测为低风险的患者放疗无获益，可以考虑减免放疗；
检测为高风险的患者放疗显著获益，需进行放疗以增加局部控制、降低局部区域复发的风险。

28基因检测是目前唯一一个结合临床病理因素和基因表达情况的亚洲乳腺癌患者预测评估模型，前期大样本回顾性研究已初步证实了28基因检测在预测患者局部复发和远处转移风险中的有效性，对患者辅助化疗和放疗策略的制定具有参考意义。对于N0-1期HR+/HER2-乳腺癌患者，RI-DR评估为低风险时可考虑减免化疗，RI-DR评估为高风险时接受化疗有显著获益；
对于N1期HR+/HER2-乳腺癌患者，RI-LR评估为低风险时可考虑减免放疗，RI-LR评估为高风险时接受放疗可以显著降低局部复发风险。通过28基因检测，可以在传统临床病理因素的基础上，进一步提高评估的准确性，避免部分患者治疗过度或治疗不足的情况。

但是，目前发表的28基因相关临床研究均是回顾性研究，存在选择偏倚等局限性，仍然需要大规模、前瞻性临床试验为28基因的应用提供更有力的证据支持。28基因前期研究中纳入了不同分子分型的患者，研究结果提示对于HER2过表达型和三阴性早期乳腺癌患者，28基因也具有一定的预测预后的作用[8]。因此，进一步探索28基因在HER2过表达型和三阴性乳腺癌中指导辅助治疗的可行性可能是后续研究的方向之一。此外，部分研究对21基因和12基因等多基因检测工具在预测HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗疗效中的应用价值进行了探讨，结果显示基因风险评分与新辅助疗效之间存在相关性[16-18]。因此，探索28基因在HR+/HER2-乳腺癌新辅助疗效评估中的作用也可能是后续的研究热点。相信更多的临床研究数据能为乳腺癌患者带来更多生存的获益，实现个体化、精准化的治疗目标。

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