血镁正常的Gitelman综合征1例及文献复习
时间：2023-06-06 10:55:14 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
仝 天，王瑞英，张力辉，刘志红，骆建芹，赵占胜
(河北医科大学第二医院 内分泌科，河北 石家庄 050000)
Gitelman综合征(Gitelman syndrome，GS)是罕见的常染色体隐性遗传肾小管疾病，它的发病原因是远曲小管(distal convoluted tubule，DCT)中氢氯噻嗪敏感的钠氯共同转运体(sodium-chloride cotransporter, NCCT)功能障碍。其主要临床特征是低钾血症、低氯血症、代谢性碱中毒、高肾素血症和醛固酮增多症。Bartter综合征(Bartter syndrome，BS)由编码电解质转运蛋白的基因突变导致，这些蛋白质主要负责髓袢升支粗段 (thick ascending loop of Henle，TAL) 对盐和水的重吸收。由于上述两种综合征均可引起水盐重吸收障碍故临床表现十分相似，过去曾将GS归为BS的一种临床亚型。随着基因检测技术的不断发展，发现两者具有完全不同的分子学病因，故将GS作为一种独立的疾病。
正常情况下，机体内血镁水平受到表达于肾脏DCT和TAL的一组多功能蛋白质的调节，当编码这些蛋白质的基因突变时会引发低镁血症[1]。其中，GS患者由于DCT中NCCT功能障碍，导致与血镁重吸收相关的转运蛋白瞬时受体电位通道亚家族M成员6(transient receptor potential melastatin type 6，TRPM6)表达下调而引起低镁血症[2]。过去将低镁血症作为区分GS和BS的典型特点之一，但近年来关于正常血镁GS患者病例的报道越来越多[3-5]，以低镁血症区分GS和BS具有一定的局限性。本研究回顾性分析河北医科大学第二医院内分泌科收治的1例正常血镁的GS患者的临床表现、诊疗过程及结局，旨在探讨GS的临床特点，评价血镁在鉴别GS和BS中的价值。
患者男性，18岁，学生。主因“双下肢乏力1天”于2017-11-09入院。患者1天前无明显诱因出现双下肢乏力，伴口干，无四肢软瘫，无血压升高，无向心性肥胖，无心悸、手抖，无多饮、多尿、体重下降，为求进一步诊治，以“低钾血症原因待查”收入院。既往体健，未婚，个人史、家族史无特殊。入院后查体：体温36.5 ℃，脉搏92次/min，呼吸23次/min，血压93/63 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。身高170 cm，体重72 kg，体质量指数(body mass index，BMI)24.91 kg/m2。意识清楚，颈部皮肤可见色素沉着，心、肺、腹部未见明显异常，四肢肌力、肌张力正常，四肢活动自如，病理征阴性。入院后完善相关检查：血尿便常规(2017-11-11)未见明显异常；
甲状腺功能(2017-11-11):促甲状腺激素(TSH)1.24 mIU/L，血清游离三碘甲腺原氨酸(游离T3)5.19 pmol/L，血清游离甲状腺素(FT4)22.00 pmol/L，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)(-)，抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)(-)；
血生化(2017-11-11):钾2.73 mmol/L，总二氧化碳21.8 mmol/L，钠137.4 mmol/L，磷1.43 mmol/L，镁1.02 mmol/L，氯99.9 mmol/L，钙2.12 mmol/L，葡萄糖4.34 mmol/L，尿素4.16 mmol/L，肌酐46.7 μmol/L，肌红蛋白141.6 ng/ml，肌酸激酶803.0 U/L；
血气分析(2017-11-10)：酸碱度7.51，钾2.4 mmol/L；
24 h尿量及尿生化(2017-11-12): 24 h尿量4 200 ml;尿钾77.2 mmol/d，尿钠407.82 mmol/d，尿氯384.72 mmol/d，尿钙3.86 mmol/d，尿pH 8.0，尿比重1.005；
24 h尿量(2017-11-20)6 250 ml，24 h尿蛋白(2017-11-20)：0.13 g/24h；
皮质醇节律(2017-11-13)：促肾上腺皮质激素(08:00)28.8 pg/ml，皮质醇(08:00)397 nmol/L，皮质醇(16:00)632 nmol/L，皮质醇(24:00)693 nmol/L。立卧位肾素、血管紧张素、醛固酮水平见表1，胰岛素释放试验(2017-11-21)结果见表2，电解质水平变化见表3和图1。心电图(2017-11-10)：窦性心律。腹部超声(2017-11-10)：双肾增大。腹部CT(2017-11-11)：双肾稍大，强化程度减低，考虑两肾功能不全，两肾动脉纤细，脾大，双肾上腺正常。
表1 肾素、血管紧张素、醛固酮水平
表2 胰岛素释放试验
表3 血电解质(mmol/L)
图1 血钾及血镁
通过病史询问，患者饮食正常，无慢性腹泻、呕吐、大量出汗病史，无服用泻药、利尿剂、甘草等相关药物病史，家族中无类似疾病史，可排除摄入过少、胃肠道失钾、汗液失钾及药物干扰等情况。甲状腺功能正常，排除甲状腺功能亢进症。患者低钾时测24 h尿钾为77.2 mmol/d>20 mmol/d，考虑肾性失钾。监测血压正常，立卧位醛固酮/肾素比值均<3.7，腹部CT肾上腺形态正常，可排除原发性醛固酮增多症。血气分析示代谢性碱中毒，排除肾小管性酸中毒。患者表现为低钾血症、血压正常、代谢性碱中毒及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)激活，临床诊断主要考虑GS和BS。将患者血液标本送至北京信诺佰世医学检验所，完善低钾血症相关基因综合检测，包括GS、BS、Liddle综合征、家族性醛固酮增多症、表观盐皮质类固醇激素过多综合征(AME)等多种单基因高血压/血钾异常疾病，检测到SLC12A3基因2个突变位点，分别为c.403C>T(p.R135C)和c.2178+2T>C。在该受检者中发现的两种变异经家系基因检测验证，受检者父亲携带SLC12A3基因c.403C>T(p.R135C)杂合变异，受检者母亲携带SLC12A3基因c.2178+2T>C杂合变异(图2～5)。结合患者基因检测结果，GS诊断明确。
图2 患者SLC12A3基因c.403C>T(p.R135C)杂合变异测序图
图3 患者父亲SLC12A3基因c.403C>T(p.R135C)杂合变异测序图
图4 患者SLC12A3基因c.2178+2T>C杂合变异测序图
图5 患者母亲SLC12A3基因c.2178+2T>C杂合变异测序图
住院期间患者时有血压偏低，未予螺内酯治疗，予以静脉联合口服补充氯化钾治疗。患者于2017-11-18 早晨9：30大便后出现心慌、大汗、黑矇，急测血糖6.1 mmol/L，血压63/30 mmHg，立即予以葡萄糖氯化钠注射液、羟乙基淀粉扩充血容量治疗，后症状逐渐改善，血压回升。患者血钾较难纠正并难以维持在3.0 mmol/L以上，血钾变化情况见图1。出院时复查血钾3.18 mmol/L，出院后予以氯化钾缓释片口服1 g， 3次/d、枸橼酸钾颗粒1袋，3次/d、螺内酯20 mg，3次/d。
患者未于我院门诊规律随访，本次住院治疗后又先后两次于我院住院治疗，具体如下：2018年7月患者因呕吐、腹泻不适，于当地医院査血钾1.5 mmol/L，于我院再次住院治疗，住院期间给予补钾及抗感染治疗后，消化道症状明显好转，复查血钾逐渐回升，住院期间最低血钾1.75 mmol/L，最高恢复至3.46 mmol/L后出院。出院后给予螺内酯、氯化钾缓释片治疗。2020年10月患者因体检时发现血钾2.15 mmol/L，伴大便不成形表现，故再次于我院住院治疗，住院期间给予静脉补液并联合口服氯化钾缓释片补钾、螺内酯保钾、口服补液盐及调节肠道菌群综合治疗，血钾波动于2.7～3.6 mmol/L，连续两次测量血钾正常后出院。出院后继续给予氯化钾缓释片、螺内酯治疗。
GS和BS均属于单基因遗传性肾小管疾病[6]，由位于肾小管不同部位的靶点基因突变引起，临床表现为相似的水盐平衡紊乱----低钾低氯性碱中毒。过去因检查手段限制曾将低镁血症、低尿钙血症作为区分两者的有效手段，但最近国内研究发现，血镁正常的GS患者占8%～22%[7-12]，提示正常血镁也许是GS的一个亚型[13]，且并不少见。
正常情况下，经肾小球滤过的镁离子90%～95%被肾小管重吸收，其中10%～25%经近端小管(proximal tubule，PT)以被动方式重吸收，50%～70%经TAL以被动方式重吸收，5%～10%经DCT以主动跨细胞方式重吸收。DCT的重吸收决定了血镁的最终浓度，这一过程主要通过顶端膜上的跨膜蛋白TRPM6实现[2, 14]。机体内镁经肠道、肾脏和骨骼的相互作用、相互调节维持稳态。过去20年对罕见性血镁紊乱患者的临床和遗传学研究已经可以识别十几种肾脏上皮中参与镁转运的重要成分，包括Na/K-ATP酶、NCCT等[15-16]。其中，GS患者是由SLC12A3基因突变致DCT中NCCT功能障碍，钠氯重吸收受阻。肾小管形态和结构因钠离子水平失调而受损，肾小管萎缩致重吸收镁能力下降，同时DCT表达TRPM6能力降低，最终引起低镁血症。既往研究曾观察到远端小管TRPM6和NCCT的共表达，彭晓艳等[13]研究显示，在经基因检测诊断的GS患者中，低血镁患者的TRPM6表达明显下降，而正常血镁患者TRPM6的表达与肾小球轻微病变患者差异无统计学意义，为正常血镁GS患者提供了一种病理机制的解释。正常血镁GS患者的临床症状较低血镁GS患者轻[8]。本文介绍了1例低钾血症来诊的患者，入院后完善相关检查示血镁水平正常，仅通过临床表现和基础检查难以明确诊断，最终通过基因检测发现复合SLC12A3基因杂合突变而明确诊断。尽管GS和BS在治疗原则上几近相同，但是早期区分出正常血镁的GS患者有助于判断患者病情严重程度[13]，对早期干预和评估预后有积极影响。
GS患者的NCCT功能失调导致水钠重吸收障碍，从而造成体循环容量丢失下降，患者可表现为低血压。由血容量不足继发RAAS激活可能会代偿低血容量引起的低血压，从而表现为正常血压。在赵喆等[17]进行的一项纳入50例GS患者的单中心回顾性研究中，大部分患者(48/50)表现为正常血压或正常低限血压。Balavoine等[18]研究发现，复合杂合突变患者血压处于更低的水平；
还有研究提示SLC12A3基因的杂合突变可能有预防高血压的作用[19]。然而，值得注意的是动脉高血压并不能排除GS[20]，RAAS的持续激活也会引起血压升高[21]。本例患者血压处于偏低水平，住院期间还发生了体位性低血压，并通过改变体位及补充血容量后得到改善。目前已经明确自主神经参与机体血压的调节，体位性低血压与自主神经功能密切相关，然而有研究观察到GS患者的自主神经功能处于正常范围[22]，初步揭示了GS患者持续性的低血压甚至是体位性低血压可能与自主神经功能无关，而可能与特征性的血管收缩细胞传导异常相关。
GS患者常见糖代谢异常和胰岛素分泌异常[23]，国内多项研究报道了GS患者不同程度的糖代谢紊乱，空腹血糖升高、糖耐量受损甚至2型糖尿病[24]。Yuan等[25]在28例GS患者中观察到血糖高峰及胰岛素分泌高峰的延迟，提示这些患者存在不同程度的胰岛素抵抗。Blanchard等[26]的一项横断面研究证实了大量的GS患者存在不同程度的胰岛素抵抗，并同时揭示了BMI的增加也可明显加重胰岛素抵抗。GS患者血糖异常的具体机制尚未完全明确，目前认为与低血钾、低血镁影响胰岛素分泌和胰岛素敏感性有关[23-24, 27-28]，由低钾血症继发的醛固酮水平增高也可能导致胰岛素抵抗。醛固酮以剂量依赖的方式使胰岛素介导的葡萄糖摄取量下降，影响胰岛素信号转导通路[29]。此外，胰岛素还可通过调节TRPM6功能参与肾脏中镁的转运。Nair等[30]的大样本量研究发现，参与胰岛素信号转导过程的两个TRPM6单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)(分别是V1391I和K1584E)在GS患者中未能被胰岛素激活，由此证实了两个SNP与妊娠期妇女更高的糖化血红蛋白水平相关。本例患者查体可见颈部皮肤色素沉着(黑棘皮症)，实验室检查发现高胰岛素血症，口服糖耐量试验2 h血糖大于7.8 mmol/L，提示该患者存在的糖代谢异常可能与长期的低血钾相关。尽管患者没有糖尿病家族史，但仍然不能排除未来发展为糖尿病的可能。
血管紧张素Ⅱ是RAAS的重要组成部分，基础研究发现它是一种肾脏生长因子，可以诱导肾脏的增生或肥大[31]。本例患者影像学证据提示双肾增大、双肾实质异常强化，而血肌酐正常，24 h尿蛋白阴性，这种改变可能与持续性的RAAS激活相关。另一种可能的解释是患者同时合并有其他慢性肾小球疾病。文献检索可以发现GS患者合并慢性肾小球损害的报道，包括微小病变型肾病[32]、局灶节段性肾小球硬化[33]等，然而目前尚不能将这些肾脏改变全部归因于GS导致的肾脏损害[34]。对于本研究而言，缺乏该患者肾脏组织活检的病理学证据，然而目前所知提示我们GS患者的肾损害是多因素影响的，在随访中应该定期监测肾功能的变化[35]。
综上所述，本研究病例为正常血镁的GS患者，同时合并体位性低血压、糖耐量异常等，尽管最初在诊断方面遇到了困难，但是基因检测使诊断明确，综合患者病情给予电解质支持治疗后症状得到了控制。GS现有的治疗方案主要基于肾脏病理生理学机制、临床病例报告和个人经验性内容，而每种治疗方案用药方法的有效性信息很少[36]。目前治疗的首要目标是恢复电解质紊乱[37]。值得注意的是，该患者在随访期间出现了2次因消化道失钾而再住院情况，尽管我们在住院治疗中给予了足量的补钾治疗，但其低钾血症始终处于难以纠正且血钾难以维持在3.0 mmol/L以上的状态，这些问题使得我们在患者的综合管理以及基因型-表型研究方面得到了启发。
GS发病率低，临床表型变异大，鉴别诊断及亚型鉴别难度较大，这些特点使其临床诊断及治疗充满了挑战。基因检测手段的普及和成本的不断降低有利于疾病的诊断，未来对基因型-表型的研究可更好地帮助临床医师优化患者管理及改善疾病预后。
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