中西医结合治疗慢性乙肝肝硬化的研究进展*
时间：2023-06-05 10:10:31 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
黄敏燕，唐友明，吕明艳，覃树辉
(1.广西中医药大学研究生学院，广西 南宁 530222；
2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530012)
慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染代表着巨大的全球医疗负担，尤其是在HBV流行的亚洲国家。在全球范围内，约有三分之一的肝硬化病例与慢性HBV感染有关，最终可能导致肝细胞癌(HCC)的发展[1]。肝硬化通常起病隐匿，病程发展缓慢，前期不易引起患者的重视，后期可转变成肝癌，严重影响患者的身心健康，给家庭和社会带来巨大的经济负担[2]。本文将从中医学、民族医学、现代医学三个方面对慢性乙肝肝硬化的治疗展开论述。
1.1 中医辨证 慢性乙肝肝硬化是属于现代医学的疾病范畴，根据腹内结块、腹胀如鼓、身目黄染、胁肋疼痛等证候特点和临床表现，中医上将其归为“积聚”、“鼓胀”、“胁痛”、“黄疸”等疾病范畴。肝为刚脏，喜条达而恶抑郁。若气机阻滞，瘀血内结，则形成积聚；
若湿邪困遏，壅塞肝胆，肝汁泛溢，则易发黄疸；
若气、血、水互结，肝脾肾功能失调，气血水停滞腹中，则发为鼓胀。故治疗上可予活血化瘀、清热利湿、扶正祛邪、疏肝健脾等治法[3]。刘艳等[4]根据临床流行病学方法，运用因子分析较为客观地分析了慢性乙肝肝硬化的症状组合规律和证候分类及分布规律，得出结果显示为乙肝后肝硬化基本中医证型有血瘀证、脾气虚证、肝郁脾虚证、湿热内蕴证、脾虚湿盛证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证等7类。许玉龙等[5]基于隐类和隐结构分析，对801例乙肝肝硬化患者的症状数据进行测试，以及在方法的特点和效果进行比较分析，使得辨证分型客观化，进一步提高临床诊疗的一致性，减少医生在临床诊疗过程中对疾病症候确定的主观影响，使治疗更具有准确性。
1.2 中医内治 鳖甲煎丸传承千年，最早记载的文献为公元219年汉代张仲景所著的《金匮要略·疟病脉证并治第四》，是公认的有效治疗肝硬化或其他类型肝病的经方。鄢灯莹等[6]研究发现，无论是《金匮要略》鳖甲煎丸原方，亦或是后世医家对其的加减方，主治病以“疟母”所占频次最高，主治症以“癥瘕”所占频次最高。经过对比研究发现，名医大家在运用鳖甲煎丸时能对本方加减运用，治疗腹中结块、往来寒热、口燥咽干、形瘦等症也颇有疗效。马永虹[7]在治疗62例慢乙肝患者时，于常规恩替卡韦基础治疗上加予合复方鳖甲软肝片，治疗6个月后患者的临床症状和肝功能均得到极大改善，治疗组治疗四项血清肝纤维化指标含量均低于对照组(P<0.05)，相较于单一应用恩替卡韦，结合复方鳖甲软肝片治疗临床疗效确切，有较明显的降低血清肝纤维化指标含量的效果。
安络化纤丸是近年来临床治疗抗肝硬化中效果较为肯定的中成药，组方有地黄、三七、水蛭等，具有凉血活血、软坚散结、化瘀生新的功效。王玉军[8]选取55例肝硬化患者进行前瞻性对照研究，在西医对照组基础上加用安络化纤丸，结果显示治疗6个月后在抗肝硬化中具有一定的改善作用，且改善程度大于对照组，能有效减轻患者症状。李朝晖等[9]认为乙肝肝硬化属于瘀血、痞块范畴，并以软坚散结、化瘀生新为治疗原则，在恩替卡韦基础上联合安络化纤丸，通过对照实验发现，安络化纤丸能明显改善患者肝功能，并解除肝硬化相关指标恶化趋势，是一种值得推广的疗法。总的来说，在基于抗病毒治疗的前提下，同时给予安络化纤丸治疗，可取得较为明显的临床疗效，促进患者临床症状的改善，在保肝的同时能在一定程度上降低肝硬化水平，提高患者HBV-DNA转阴率，阻止和延缓慢性乙肝肝硬化患者的病情进展[10]。
薛建华等[11]以上海市名中医陈建杰教授数十年的临床应用经验为基础，以健脾疏肝、理气化湿为法，运用健脾疏肝汤联合恩替卡韦分散片治疗失代偿期乙肝肝硬化患者，研究结果显示能有效改善患者的生化功能，提高代偿期稳定率，值得推广应用。张博等[12]通过对照试验，发现自拟清热化湿疏肝汤联合西医治疗湿热内蕴证的乙肝肝硬化患者，其肝功能和血清肝纤维化指标水平均显著改善，且治疗后观察组上述血清水平均优于对照组，显示最终的治疗结果是总有效率达到了94.23%，证明了自拟清热化湿疏肝汤在抑制病毒复制、改善肝功能、缓解症状等方面的疗效。
1.3 中医外治 蒋鑫等[13]总结李秀云主任医师在肝硬化治疗方面的丰富临床经验，在口服中药以利水消肿的同时，运用中药穴位贴敷的方法弥补肝硬化患者门脉高压时，胃肠道瘀血及消化不良而导致的药物吸收不足或不耐受等缺陷，通过经络、腧穴和药物三者共同作用来调节脏腑功能。李秀云主任医师常选神阙、中脘、足三里、关元、气海、水分、期门等穴，使药物经皮肤吸收直达病所，弥补了肝硬化治疗中西药不良反应多，中药汤剂煎煮程序复杂、味苦等不足。《理瀹骈文》中指出：“外治之理即内治之理；
外治之药亦即内治之药。”。“十臌取水膏”说明外敷对肝硬化腹水有良好效果。齐雪阳等[14]研究发现耳穴压豆治疗具有疏通经络，调节脾胃的作用，在西医对症治疗基础上能很好的改善肝硬化患者的腹胀症状，降低转氨酶和胆红素水平，提高生活质量。余学竟等[15]通过Meta分析纳入外治法治疗肝硬化腹水的随机对照试验进行系统评价，结果显示中医外治法包括针法疗法(包括针刺、腹针、气针等不同针法)、灸法(包括艾灸、隔药灸、热敏灸等不同灸法)、中药穴位贴敷、中药敷脐、耳穴压豆等中医外治法均优于对照组(常规西医治疗)，也说明了中医外治法是治疗肝硬化腹水的有效治疗方法。
1.4 民族医药 民族医药作为我国传统医学的一个分支，在治疗慢性乙肝肝硬化方面也有一定的研究。柔肝化纤颗粒是在全国名老中医林沛湘的“壮肝逐瘀煎”及关幼波教授治疗肝炎肝硬化有效验方基础上组方而成，吴姗姗等[16]运用壮方柔肝化纤颗粒联合西医治疗肝肾阴虚型乙肝肝硬化，结果显示加服柔肝化纤颗粒在降低肝纤维化、减少腹水程度上有更好的疗效，且明显提高临床总有效率及患者生活质量。吕艳杭等[17]在治疗乙肝肝硬化腹水时，对照组予西医常规治疗，治疗组在此基础上加上柔肝化纤颗粒，治疗1个月后发现治疗组的肝功能、肝纤维化等指标优于对照组。表明柔肝化纤颗粒在改善患者腹水症状、减轻肝纤维化程度等方面取得满意疗效。萨尔娜等[18]运用蒙药验方额力根—Ⅱ号治疗肝硬化患者24周，前后疗效观察发现，显效129例、好转9例、无效2例、总有效率达92.5%。多学科、多层次联合治疗慢性乙肝肝硬化的优势显著体现出来，但具体作用机制及药理机制仍需要后期进一步研究证实。
2.1 发病机制 肝硬化(LC)是慢性肝损伤的常见结果，其特征是肝细胞损伤，炎症细胞的募集和激活以及细胞外基质(ECM)蛋白的过多沉积。当肝炎疾病进展时，可以看到肝结构的恶化，从胶原蛋白开始，发展为桥接纤维化，最后达到肝硬化[19]。
2.2 治疗方法 当前的药物不能治愈已经发生的肝硬化，对肝硬化人群的治疗主要针对导致肝硬化或相关并发症的疾病，因此，本病目前的临床治疗方法包括口服核苷酸类似物(NAs)抑制或延缓乙型肝炎病毒的复制及手术治疗相关并发症[20]，以在肝衰竭或癌症发生之前预防或延缓肝硬化的恶化。
2.2.1 口服核苷(酸)类似物(NAs) 为了管理与乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝硬化，长期服用抗病毒核苷酸类似物是标准处方[21]。核苷(酸)类似物通过持续抑制病毒复制，能够改善肝功能及组织学，延缓疾病进展[22]。拉米夫定(LAM)治疗慢性乙型肝炎安全有效，但其耐药突变的发生率最高。与拉米夫定相比，阿德福韦酯(ADV)同样有效，相对较低的耐药率且无交叉耐药性[23]，有效阻断感染病毒的复制过程，从而达到有效的抗病毒效果。但因阿德福韦酯经肾脏排泄，部分患者长期使用可能会引起肾功能的异常[24]，因此临床治疗期间应监测肾功能。拉米夫定可在乙型肝炎病毒感染细胞及正常细胞内代谢转化为拉米夫定三磷酸盐，而后掺入病毒DNA链，阻断乙型肝炎病毒DNA的合成[25]。恩替卡韦是一种新型的抗病毒药物，能有效地选择性抑制HBV复制，在临床使用中能保持着极低的耐药率[26]。经口服给药后，在患者体内发生磷酸化反应，转化成三磷酸盐，与乙肝病毒多聚酶天然底物——三磷酸脱氧尿嘌呤核苷形成竞争机制，从而有效抑制乙型肝炎病毒复制[27]。即使患者对阿德福韦酯耐药，恩替卡韦的抗病毒作用也基本不会受到影响[28]。研究结果表明，代偿性肝硬化患者长期服用恩替卡韦可逆转门脉高压或肝纤维化，这是由于恩替卡韦持续抑制HBV复制。长期使用恩替卡韦治疗可改善肝功能，减慢肝硬化的进程，并减少肝硬化相关并发症的发生率[29]。还原型谷胱甘肽不仅能有效抑制患者体内病毒的复制，还能维持细胞的正常代谢，保持细胞膜的完整性[30]。促肝细胞生长素是治疗慢性重症乙肝肝纤维化的常用辅助药物，能有效刺激新生肝细胞合成，修复受损的线粒体，促进肝脏组织的修复。与此同时还能减轻患者肝脏的炎症反应，降低门静脉血流量，但是单独用药的临床效果并不理想，因此常与其他核苷(酸)类似物联用[31-32]。
2.2.2 手术治疗 超过10%的肝硬化患者在其生命的最后两年往往需要手术，与健康患者相比，门脉高压和慢性肝病患者的围手术期风险更高，与他们肝脏疾病的严重程度有关。肝病并发症，即出血、败血症和失代偿性肝功能衰竭，仍被认为是肝硬化患者术后死亡的主要原因[31]。如果要彻底解决肝硬化问题则需要进行肝脏移植手术，但是由于手术压力和创伤对临界肝功能的影响，以及肝源紧张和昂贵的移植费用等问题限制了肝移植的普及开展[32-33]。自体骨髓间充质干细胞疗法(ABMSC)比肝移植便宜，并且相对易于管理，导致移植排斥率和手术并发症发生率较低。细胞疗法具有增强肝脏再生和调节疾病进程的潜力，因此代表了器官移植的另一种治疗策略。ABMSC移植通过促进功能性肝细胞的存活和再生并减少胶原蛋白沉积来减缓或阻止肝硬化的发展而发挥作用，是一种有前途的治疗策略[34]。然而，自体骨髓间充质干细胞疗法的研究揭示了一些局限性，在动物模型中已广泛描述了结局，而有关成年人类患者的现有数据仍然不足[35]。
乙肝肝硬化是临床上常见的可以致命的严重疾病，该疾病的发生机制、演变有复杂的病理变化，治疗过程中有很多已知或未知的因素难以掌握。现代医学以抗病毒、保护肝细胞、调控免疫和抗肝纤维化等治疗为主，但目前为止，所有药物都只能最大限度地长期抑制HBV复制。而中医药治疗是中医理论指导下的辨证论治，在改善患者临床症状、恢复肝功能、保肝降酶、调节免疫等方面具有独特优势，有较好的疗效。但其中药活性成分复杂，作用机制尚不清楚，许多中药的抗病毒作用及有效成分有待被确认，进行大样本量的临床验证应该成为临床工作者下一步的研究方向。因此在临床工作中将中西医药物有机地联合在一起，才能最大限度地确保治疗乙肝肝硬化的有效性和安全性。
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