iNO联合HFOV在新生儿肺动脉高压中的应用及其对血清胱抑素C、骨保护素、BNP水平的影响
时间：2023-06-01 21:35:13 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
张 冉 高月荣 刘 欣 张苗苗 冀京雷 范雪爱
（邢台市第三医院，邢台 054000）
新生儿持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）主要病理特征为肺血管阻力持续增加、肺动脉压显著大于体循环动脉压等，以持续低氧血症为主要症状，主要发生在呼吸窘迫综合征、围生期窒息等，死亡率和发病率均较高，且痊愈者常伴有呼吸系统疾病、发育迟缓甚至视力障碍等，严重危及患儿生命安全［1，2］。临床指南表明［3］，降低肺血管阻力，并维系全身血压高于肺动脉压的水平是治疗PPHN的主要目标，常规给予纠正酸中毒、维持水电解质平衡、镇静、营养支持、抗感染等支持治疗。同时机械通气可缓解低氧血症，降低肺动脉压，与常规机械通气相比，高频振荡 通 气（High-frequency Oscillation Ventilation，HFOV）是可通过高频通气频率和较低潮气量共同作用在短时间内降低氧合指数，并降低肺损伤，安全性高，提高患儿依从性，但单一疗效欠佳［4，5］。吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide）是选择性肺血管扩张剂，可直接扩张肺血管平滑肌，在改善肺血流和氧合状态具有一定的优势，且其联合高频振荡通气效果更佳［6，7］，但其作用机制尚未阐明，因而本文探讨iNO联合HFOV在新生儿肺动脉高压中的应用及其对血清胱抑素C、骨保护素、B型钠尿肽水平的影响，旨在为临床病情判断、预后评估及治疗方案调整等提供依据。
1.1 一般资料
纳入标准：①所有患儿均经超声心动图确诊为持续肺动脉高压［8］，存在气促、发钳等低氧血症，且血气分析显示持续性低氧血症；
②心脏超声表明收缩期动脉导管存在右向左的分流现象，肺动脉压力超过35 mmHg；
③患儿存在宫内窘迫、胎粪污染等病史；
④患儿家属知情同意本研究。
排除标准：①合并肺动脉瓣发钳先天性心脏病者；
②对HFOV或iNO等治疗方式不耐受者；
③先天性肺发育不良者；
④不配合相关检查、治疗或基线资料采集者。
本院医院伦理委员会知情同意本研究，选择2018年10月至2021年1月本院收治的162例肺动脉高压患儿，男性89例，女性73例，根据随机数表法随机将患儿分成对照组和观察组，对照组患儿在常规支持疗法基础上行HFOV，其中男性为39例，女性44例；
足月儿64例，早产儿17例；
基础疾病：呼吸窘迫综合征28例，胎粪吸入综合征35例，肺炎11例及窒息7例；
入院日龄1～7d，平均值为（4.23±1.17）；
胎 龄 为35～42周，（38.70±1.05）周；
出 生 体 重2290～3540g，平均值（2907.37±239.40）。观察组患儿在常规支持疗法基础上行iNO联合HFOV，其中男性50例，女性为31例；
足月儿60例，早产儿21例；
基础疾病：呼吸窘迫综合征30例，胎粪吸入综合征32例，肺炎15例及窒息4例；
日龄1～7d，平均值为（4.28±1.15）；
胎 龄 为35～42周，平 均 值 为（38.72±1.02）周；
出生体重2350～3470g，平均值（2885.26±216.39）。比较分析两组患儿的基线资料，论证随机分组后治疗方式的可比性，性别（χ²=3.017，P=0.082）、足 月 儿（χ²=0.550，P=0.458）、基础疾病（χ²=1.637，P=0.651）、入院日龄（t=0.266，P=0.791）、胎 龄（t=0.123，P=0.902）及出生体重（t=0.125，P=0.901）等一般资料差异无统计学意义。
1.2 治疗方法
两组患儿入院后即给予纠正水电解质平衡、镇静、营养支持、抗感染等支持治疗，对照组患儿行HFOV，应用德国Stephan Sophie-conventional型婴儿呼吸机，模式为HFOV，初始调节参数：吸入氧浓度 为0.8～1.0，频 率 为8～12 Hz，震 荡 压30～40 cmH2O，平均气道压12～18 cmH2O，适时调整胸部振动程度，吸气比为33%。观察组患儿在高频振荡通气的同时给予iNO治疗，吸入NO的初始浓度为20 ppm，1 h后行动脉血气分析，若ΔPO2超过10～20 mm Hg或血氧饱和度上升至88%以上，则维持吸入NO的剂量，若ΔPO2低于10 mmHg，则上调剂量，直至血氧分压或血氧饱和度达标，吸入NO剂量低80 ppm。若患儿病情好转，首先将吸入氧浓度降至60%，然后每隔4小时下调NO剂量5 ppm；
在已达5 ppm后，每隔2～4小时降低1 ppm，直至降至1 ppm时则停止吸入NO。
1.3 观察指标
1.3.1 治疗情况
本研究记录两组患儿氧疗时间、呼吸机使用时间和住院天数等。
1.3.2 血气分析指标和肺动脉压力
本研究检测两组患儿治疗前和治疗后72h动脉血气分析指标和肺动脉压力，ABL9血气分析仪（丹麦雷度公司RADIOMETER）检测动脉血氧分压（PaO2）、二 氧 化 碳 分 压（PaCO2）、血 氧 饱 和 度（SaO2）等；
应 用 床 旁 彩 超 机（美 国GE公 司LOGIQ3型号），检测两组患儿肺动脉压（PAP），若PAP＞35 mmHg诊断为PPHN，所有设备均经验证和计量合格。
1.3.3 血清胱抑素C、骨保护素和BNP
本研究采集两组患儿治疗前和治疗后72h空腹肘静脉血，应用通风型离心机（Thermo Scientific公司Sorvall ST4 Plus型号），具体参数：3000rpm转速、温度4℃、时间15 min，获得目标血清，应用Thermo Scientific MK3酶标仪酶联免疫吸附法测定血清胱抑素C、骨保护素和BNP，所有数值均检测3遍，取平均值，所有设备均经验证和计量合格。
1.3.4 转归
本研究记录两组患儿入院至出院死亡、低血压（收缩压不足50 mmHg）及PAP反弹等发生例数。
1.4 统计学方法
本研究统计学应用SPSS 22软件，氧疗时间、呼吸机使用时间、住院天数、血气分析指标、肺动脉压力、血清胱抑素C、骨保护素和BNP等计量资料以（±s）表示，行t检验；
性别、足月儿、基础疾病、死亡率、低血压、PAP反弹率等等计数资料以［n（%）］表示，行χ²检验，以P＜0.05定义为有统计学意义。
2.1 观察组和对照组患儿治疗情况比较
结果见表1，观察组患者氧疗时间（8.49±0.89 vs 14.21±2.09，t=22.662，P=0.000）、呼吸机使用时间（5.09±0.65 vs 8.25±0.59，t=32.398，P=0.000）和 住 院 天 数（18.81±2.98 vs 23.16±3.94，t=7.925，P=0.000）明显低于对照组。
表1 观察组和对照组患儿治疗情况比较（xˉ±s）
2.2 观察组和对照组患儿血气分析指标和肺动脉压力比较
结果见表2，观察组和对照组患者治疗前PaO2（38.92±5.74 vs 38.45±4.87，t=0.562，P=0.575）、SaO2（60.75±4.94 vs 61.11±3.23，t=0.549，P=0.584）、PaCO2（55.99±4.71 vs 55.35±4.58，t=0.877，P=0.382）和PAP（72.98±4.94 vs 73.09±3.89，t=0.286，P=0.775）差异无统计学意义；
治疗后，两组患者PaO2（观察组：38.92±5.74 vs 77.92±4.02，t=50.088，P=0.000；
对 照 组：38.45±4.87 vs 70.01±3.88，t=45.617，P=0.000）和SaO2（观 察 组：60.75±4.94 vs 97.34±4.31，t=50.231，P=0.000；
对照组：61.11±3.23 vs 85.34±4.87，t=37.317，P=0.000）明显提高，而两组患者PaCO2（观察组：55.99±4.71 vs 36.78±3.89，t=28.302，P=0.000；
对照组：55.35±4.58 vs 44.03±3.91，t=16.918，P=0.000）和PAP（观察组：72.98±4.94 vs 15.28±3.02，t=89.689，P=0.000；
对 照 组：73.09±3.89 vs 24.09±3.12，t=88.436，P=0.000）明显降低，且观察组患者PaO2（77.92±4.02 vs 70.01±3.88，t=12.742，P=0.000）和SaO2（97.34±4.31 vs 85.34±4.87，t=16.607，P=0.000）明显高于对照组，观察组患者Pa-CO2（36.78±3.89 vs 44.03±3.91，t=11.830，P=0.000）和PAP（15.28±3.02 vs 24.09±3.12，t=18.260，P=0.000）明显低于对照组。
表2 观察组和对照组患儿血气分析指标和肺动脉压力比较（mmHg，xˉ±s）
2.3 观察组和对照组患儿血清胱抑素C、骨保护素和BNP比较
结果见表3，观察组和对照组患者治疗前血清胱抑素C（1.25±0.24 vs 1.27±0.30，t=0.469，P=0.640）、骨保护素（189.23±17.80 vs 190.09±23.58，t=0.262，P=0.794）和BNP（1.43±0.34 vs 1.49±0.40，t=1.029，P=0.305）差异无统计学意义；
治疗后，观察组和对照组患者血清胱抑素C（观察组：1.25±0.24 vs 0.75±0.10，t=17.308，P=0.000；
对照组：1.27±0.30 vs 0.98±0.15，t=7.782，P=0.000）、骨保护素（观察组：189.23±17.80 vs 117.54±23.89，t=21.657，P＜0.001；
对照组：190.09±23.58 vs 147.32±22.91，t=11.708，P=0.000）和BNP（观察组：1.43±0.34 vs 0.59±0.18，t=19.651，P=0.000；
对 照 组：1.49±0.40 vs 0.89±0.27，t=11.189，P=0.000）明显降低，且观察组患者血清胱抑素C（0.75±0.10 vs 0.98±0.15，t=11.482，P=0.000）、骨保护素（117.54±23.89 vs 147.32±22.91，t=8.097，P=0.794）和BNP（0.59±0.18 vs 0.89±0.27，t=8.321，P=0.000）明显低于对照组。
表3 观察组和对照组患儿血清胱抑素C、骨保护素和BNP比较（xˉ±s）
2.4 观察组和对照组患儿转归比较
结果见表4，观察组患儿出院死亡（χ²=2.104，P=0.147）、低血压（χ²=1.267，P=0.260）及PAP反弹发生率（χ²=0.426，P=0.514）低于对照组，但差异未见显著性。
表4 观察组和对照组患儿转归比较［n（%）］
PPHN是多见于过期产儿或足月儿，作为疾病综合征，主要体征为肺血管阻力持续增加，诱发心房和动脉导管血液逆流，具有发病急促、死亡率高及预后极差等特征，威胁患儿生命安全［9，10］。PPHN是多种因素综合造成的综合征，综合性治疗是其常规方式，如补液、吸氧、抗感染及纠正体液酸碱平衡等，但单纯常规方法临床疗效有限［11］。HFOV是是新型通气方式，可通过小潮气量和高通气频率在短时间内降低氧合指数，降低肺部损伤［12］；
iNO是目前临床治疗PPHN的重要方法，可结合血红素铁产生亚硝酰基血红蛋白，促进其分解成亚硝酸盐，经尿液排出体外［13］，二者联合可改善患儿临床症状，降低死亡率，但作用机制尚未明确。研究表明［14，15］，PPHN与心室压力负荷、缺血性损伤及肺动脉平滑肌刺激相关，而胱抑素C、BNP和骨保护素等是上述发病机制的血清标志物。
本研究结果表明，高频震荡通气联合支持治疗可有效控制血气分析指标和肺动脉压力，而联合iNO效果更佳，且联合作用可缩短氧疗时间、呼吸机使用时间和住院天数。进一步比较患儿转归情况，观察组患儿出院死亡率、低血压及PAP反弹均低于对照组，但差异未见显著性。PPHN在临床主要类型为肺血管适应不良，病因为围生期低氧、低温、酸中毒及胎粪吸入等，肺血管阻力波动是可逆的，可通过支持疗法及时改善病症［16］。与其他高频通气相比，HFOV最大的优势在于可促进患儿主动呼气，装置中活塞的反复运动有助于二氧化碳的排出，降低水钠潴留的发生率。HFOV具有稳定的气道压力、潮气量小于死腔量等特征，不仅可维系肺泡和气道开放的稳定性，而且还可以降低肺循环阻力和气流阻力，优化通气和血流比值［17］。NO是机体内皮细胞产生的小分子，在扩散至平滑肌细胞、提高胞内鸟苷酸环化酶浓度、舒张平滑肌及扩张肺血管等方面具有优势，在体循环中，iNO可迅速弥散至平滑肌细胞，特异性结合血红蛋白，可有效降低低血压发生率，但iNO的潜在副作用为血红蛋白血症，因而在使用iNO治疗期间需检测血红蛋白浓度，同时避免突然停药造成的缺氧，二者联合应用可有效提高临床疗效［18］。PPHN的发病机制较为复杂，主要与心室压力负荷、缺血性损伤及肺动脉平滑肌刺激相关，胱抑素C作为蛋白酶抑制剂，由有核细胞构成，而肾脏是胱抑素C的代谢器官，可滤过肾小球，并在近曲小管处降解，研究证实［19］，胱抑素C在心脏结构异常和冠心病中异常表达，可增加心室壁厚度，降低心肌顺应性，可表征室间隔缺损，而PPHN是室间隔缺损常见的并发症，因而其可作为PPHN诊断、预后评估的标志物。BNP是内源性激素，分泌情况与心室压力负荷紧密关联，PPHN在肺血管阻力迅速提升的基础上加重血液右向左分流，提高右心负荷，增加心室壁张力，BNP可作为PPHN病情转变和恶化的有效指标［20］。骨保护素作为生长因子受体，在可抵抗内皮细胞凋亡，激活血管内皮细胞的生长、成熟，与内皮细胞和肺动脉平滑肌调控相关［21］，三者均与PPHN的发生、发展有关，iNO联合HFOV应用于改善患儿临床效果，可能与降低上述诸指标浓度有关。本研究局限之处在于样本量较低，且未对血清胱抑素C、骨保护素和BNP与患儿预后的关系进行研究，可作为下一步研究思路。
综上所述，iNO联合HFOV应用于新生儿肺动脉高压，可有效缩短治疗时间，改善血气分析指标，降低胱抑素C、骨保护素和BNP水平，安全有效，值得临床进一步研究并推广。
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