131I,SPECT/CT,在分化型甲状腺癌术后淋巴结转移中应用价值的研究进展
时间：2023-05-29 18:20:14 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
殷海霞 赵德善
山西医科大学第二医院核医学科，太原 030001
甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，近年来其发病率迅速上升。2019 年1 月，国家癌症中心发布的统计数据显示，2015 年我国新发恶性肿瘤中甲状腺癌占5.12%，在女性高发恶性肿瘤中居第4 位[1]。DTC 包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）、甲状腺滤泡状癌（follicular thyriod cancer，FTC）和 甲 状 腺 嗜 酸 细 胞 癌（Hürthle cell cancer，HTC）。颈部淋巴结是DTC 最常见的转移部位，国内131I 治疗分化型甲状腺癌指南（2021 版）[2]指出，区域淋巴结转移与否对DTC，尤其是PTC 的总生存期和疾病特异性生存期的影响较小，尤其是在随访时间短于10 年的研究中。但是淋巴结转移可能会增加DTC 的局部复发或远处转移的风险。有研究者认为，颈部淋巴结转移是DTC 局部复发率和发病率升高的独立危险因素[3]，且手术时是否能够规范清扫局部转移淋巴结也是影响疾病复发风险的重要因素。虽然大多数PTC 预后良好，但仍有部分患者会因早期局部周围组织受累及多区域淋巴结转移而出现局部复发或转移。因此，局部病灶复发和区域或远处转移仍然是PTC 治疗失败和患者死亡的主要原因[4]。虽然DTC 患者在甲状腺切除术后出现隐匿性淋巴结转移的概率较高，但经131I 治疗后，借助功能性淋巴结转移灶的摄碘特性和CT 的解剖形态学诊断优势，运用131I 全身显像（whole body scan,WBS）联合SPECT/CT（简称131I SPECT/CT）能够发现和定位可能的转移性淋巴结，从而改变DTC 的术后再分期及危险度分层，改善后续的治疗方式或随访管理。因此，淋巴结转移的检测对于DTC 治疗方式的选择具有重要意义。本文将对131I SPECT/CT 在DTC 术后淋巴结转移的诊断及治疗中的应用价值进行综述。
DTC 早期发生转移最常见于颈部淋巴结。甲状腺有丰富的伴随血管分布的腺体内淋巴管网络，左右两叶间通过峡部相互连接，引流至颈部淋巴结，解剖学显示甲状腺的淋巴引流以峡部和侧叶分为两大部分。峡部淋巴引流包括峡部上部的淋巴结、淋巴管连接喉前淋巴结及颈外侧上深淋巴结，峡部下部淋巴注入气管前淋巴结。侧叶淋巴引流包括侧叶上部淋巴注入颈外侧上深淋巴结，少数注入咽后外侧淋巴结；
中部淋巴注入颈外侧上深淋巴结，少数注入颈外侧下深淋巴结、咽后淋巴结及气管旁淋巴结；
下部淋巴注入颈外侧下深淋巴结及气管旁淋巴结。甲状腺内淋巴的解剖走行趋势表明，甲状腺内无论是单一病灶还是多发病灶，都可能同时或先后出现甲状腺腺体内和多个颈部淋巴结区域的淋巴结转移。
DTC 可以通过甲状腺内丰富的淋巴管网络发生腺体内和（或）颈部淋巴结转移，约有40%的患者在首诊时即可发现淋巴结转移。肿瘤的转移过程较为复杂，甲状腺肿瘤细胞需要降解基底膜和细胞外基质，突破基底膜后才可以转移到其他部位形成转移灶。PTC 易发生淋巴结转移，其通过淋巴系统的扩散通常是分阶段进行的，即先通过淋巴管到达气管食管沟，再进入颈静脉链，也有可能继续进入颈侧淋巴结；
但偶有发生喉前淋巴结受累，即Delphian 淋巴结受累的情况。另外，PTC 的淋巴结转移也可能是跳跃性转移。跳跃性转移是一种不连续的淋巴结转移方式，即肿瘤转移至颈侧淋巴结，而相邻的中央淋巴结却未发生转移。HTC 也常发生淋巴结转移，而FTC 多通过血行转移至骨、肺等处，较少发生淋巴结转移。
淋巴结转移的发生与肿瘤的细胞形态学特征有关。PTC 的侵袭性亚型除具有全部或部分典型的PTC 细胞核特征外，还表现出独特的细胞形态学特征，从而使这些亚型更容易发生甲状腺腺外扩散、多灶性生长、淋巴结转移、远处转移、局部复发及对131I 治疗的抵抗。FTC 为缺乏PTC细胞核特征的恶性肿瘤，这也是其与PTC 的滤泡亚型的主要区别。而HTC 为具有75%以上嗜酸细胞的滤泡性肿瘤，其内包含独特的细胞核及以线粒体成分为主的嗜酸性颗粒，在早期即可发生广泛的线粒体基因组改变，这可能与其侵袭性生物学行为有关。另外，肿瘤细胞的生长方式（如孤立细胞簇[5]及浸润前沿播散性生长[6]）也与淋巴结转移密切相关，在行甲状腺切除术但未进行淋巴结清扫的患者中，如果其手术标本存在上述的细胞生长方式，则提示很有可能发生了淋巴结转移。
早期淋巴结转移的发生会导致疾病复发率及远处转移率的升高，以及疾病缓解率的降低[7]。对于术前存在淋巴结转移证据的患者，美国甲状腺学会（ATA）2015 版指南[8]及国内131I 治疗分化型甲状腺癌指南（2021 版）[2]均推荐手术治疗。虽然转移的淋巴结大部分可以通过外科手术清除，但仍会有一部分术后残留的转移淋巴结或术前及术中未发现的隐匿性转移淋巴结被遗漏。这些遗漏的淋巴结一部分是由于术中清扫不完全造成的，另一部分则是由于术前不能有效识别及确定淋巴结受累的范围和程度造成的[9]。残留的转移淋巴结是DTC 最常见的疾病持续和复发的部位，早期发现这些淋巴结有助于制定最佳治疗方案及改善预后。
血清学指标如甲状腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、TSH 水平检测，影像学检查如颈部超声、131I WBS 等一直被认为是DTC 甲状腺切除术后检测和诊断局部残留病灶、颈部区域淋巴结转移和远处转移的常规方法，常用于术后随访期间DTC 复发及转移的监测，必要时还需增加CT、MRI、PET/CT 等影像学检查。随着影像学多模态显像设备的出现，131I SPECT/CT 在DTC 淋巴结转移的诊断中发挥着越来越重要的作用。
131I WBS 是DTC 术后常规的检查方法，但是由于其灵敏度较低以及缺乏准确的解剖学定位，尤其是当颈部同时存在多个131I 摄取部位时，其很难将生理性摄取和残留甲状腺组织与残留或复发的肿瘤病灶或转移淋巴结区分开来[10]，甚至出现假阳性结果[11]。
131I SPECT/CT 是诊断DTC 的一种可靠的方法，可以更好地对病灶进行定位与定性[12-13]。甲状腺切除术会改变甲状腺的正常解剖学结构，而SPECT/CT 通过功能与解剖融合技术可以区分残留的甲状腺组织和颈部的转移淋巴结，也可以在甲状腺全切除术后[14-15]和131I 治疗后[15]准确地识别和定性DTC 患者的颈部淋巴结转移，评估其大小，从而改善了单纯的131I WBS 在检测DTC 术后病灶中的性能，提高了诊断的灵敏度和准确率。
131I SPECT/CT 图像中显示的高于周围本底的任何局灶性或弥漫性131I 摄取阳性的病灶，当CT 定位于甲状腺床区域时为术后甲状腺残留；
当CT 定位于唾液腺、鼻咽部、食管上段和气管等生理性结构区域时为生理性摄取；
当CT 定位于与淋巴结位置一致的类圆形病灶时为转移淋巴结；
当CT 定位于甲状腺床外的局限于骨骼或软组织的病灶，且符合特征性CT 表现（如溶骨性病变或肺小结节）时为远处转移。在131I WBS 及SPECT 图像上显示为131I 摄取阴性，但是CT 发现异常软组织团块时，不能除外不摄碘的转移性病灶，需要结合其他血清学检查（如Tg 水平检测）或其他影像学检查（如PET/CT）进行诊断。
131I WBS 包括诊断性全身显像（diagnostic whole body scan，Dx-WBS）和治疗后全身显像（post-treatment whole body scan，Rx-WBS）。
3.1 Dx-WBS 联合SPECT/CT
Dx-WBS 是指在131I 治疗前给予低剂量（74～370 MBq）的131I 后行诊断性的全身扫描，有助于在131I 治疗前探查术后甲状腺残留及可疑转移灶，并评估其摄碘能力，有助于后续131I 治疗的决策。131I 治疗前的Dx-WBS 联合SPECT/CT图像中显示的高摄碘的病灶，其131I 治疗的有效率可达80%以上[9]。Avram[16]认为Dx-WBS 联合SPECT/CT 对DTC 患者的肿瘤分期及危险度分层的评估具有重要作用，对于治疗方式（包括手术治疗、放疗或药物治疗）的选择至关重要，且可以避免不必要的放疗照射。在131I 治疗前行Dx-WBS联合SPECT/CT 改变了4%的年轻DTC 患者（＜45 岁）以及25%的老年DTC 患者（≥45 岁）的肿瘤分期[17]。Dx-WBS 对于DTC 淋巴结转移的诊断准确率可达90%，且具有较高的特异度（91%～100%）和相对较低的灵敏度（27%～55%）[18]，其临床应用价值尚存争议。有研究者认为在治疗前用于WBS的诊断剂量的131I 会引起甲状腺组织和DTC 转移淋巴结对治疗剂量的131I 的摄取减少，即出现顿抑现象，影响其治疗效果[19]。目前学者们认为顿抑现象可能与诊断剂量的131I 导致存活的甲状腺癌细胞对131I 的转运能力下降有关[20]，或者可能与诊断剂量的131I 清除了部分病灶有关[9]。也有研究者认为Dx-WBS 对后续131I 治疗的疗效并没有影响[18]。美国甲状腺学会（ATA）指南[21]指出，在传统显像无法准确确定病灶残留量的情况下，手术后行Dx-WBS 可能是有益的，并且可能会改变患者的治疗策略及后续管理。国内131I 治疗分化型甲状腺癌指南（2021 版）[2]指出，在清甲治疗前进行或不进行Dx-WBS 均可。Dx-WBS 联合SPECT/CT 可以在131I治疗前完成初始分期，这对于患者是否行131I 治疗和手术切除至关重要，特别是对于已排除残留和（或）转移的患者，避免不必要的131I 治疗同样非常重要。
3.2 Rx-WBS 联合SPECT/CT
Rx-WBS 是在患者接受了中高剂量的131I 以治疗局限于甲状腺床或其他部位的残留甲状腺组织和甲状腺癌病灶后进行的。Rx-WBS 阳性与疾病的复发和转移密切相关，其不仅可以提供更多的诊断信息，还可以评估病灶的摄碘能力以及碘亲和性，提供病灶对131I 治疗反应的信息，指导131I治疗剂量的确定，并且可以长期监测疾病的进展。25%～80%的Dx-WBS 阴性的患者Rx-WBS 呈阳性，这表明Rx-WBS可发现更多的摄取131I 的淋巴结转移灶[22]。一项研究结果显示，10 例DTC 患者术后Tg 水平升高，123I/131I Dx-WBS 为阴性，124I PET 也为阴性，但Rx-WBS 却为阳性[23]。这可能是因为与其他几项检查相比，Rx-WBS 使用的碘剂量较高，能够增加DTC 复发或转移灶对碘的摄取，从而发现其他影像学检查漏诊或未发现的病灶。由于颈部Ⅶ区淋巴结及咽旁、咽后淋巴结往往容易漏诊而未行手术清扫，因此Rx-WBS常常能发现上述区域的转移淋巴结。颈侧淋巴结转移的发生与PTC 的高复发率相关[24]，且其对131I 的治疗反应低于仅伴有Ⅵ区及Ⅶ区淋巴结转移的患者[25]，但有关Rx-WBS 对DTC 患者术后临床分期和后续治疗方案影响的深入研究较少。研究结果显示，8.3%的DTC 患者因Rx-WBS 发现了新的病灶从而改变了肿瘤分期，并调整了治疗方案[16]；
单纯的Rx-WBS 对于DTC 患者131I 治疗后复发及转移病灶的诊断价值有限[26-27]，而131I SPECT/CT 可以大大提高Rx-WBS诊断的特异度。Rx-WBS 联合SPECT/CT 改变了6.4%～25.0%的DTC 患者的危险度分层[28-29]，并提高了6.1%～35.0%的DTC 患者的诊断准确率[28,30-31]，改变了2.0%～26.0%的DTC患者的治疗决策及后续管理[30,32]。
甲状腺癌患者早期发生转移会影响患者预后及生活质量[33]，131I SPECT/CT 不仅可以诊断并精准定位转移灶，还可以评估病灶的摄碘能力，有助于调整治疗方案，使DTC转移灶定位和定性的成功率大大提高。
但是当转移淋巴结内的转移灶出现了基因突变，其摄碘能力明显降低或不摄碘，以及当摄碘转移灶过小且显像设备的灵敏度和分辨率达不到诊断要求时，131I SPECT/CT通常会出现假阴性结果，则需要通过其他检查来进行诊断。且由于FTC 常同时伴有颈部淋巴结转移和远处转移，仅伴有颈部淋巴结转移的现象相对少见，因此131I SPECT/CT在此类甲状腺癌的局部淋巴结转移中的诊断价值相对较低。
对于不同阶段的DTC 应有不同的处理方式。对于DTC淋巴结转移，美国甲状腺学会（ATA）2015 版指南[8]及国内131I 治疗分化型甲状腺癌指南（2021 版）[2]均推荐外科手术为其主要的治疗方式。对于诊断明确且较大（＞2 cm）的DTC颈部转移淋巴结，应选择手术还是131I 治疗目前并没有明确规定；
对于有手术指征或部分不摄碘的转移淋巴结应优先考虑手术治疗，而无手术指征时可选择局部治疗；
对于较小的淋巴结可以选择积极监测[2]。
131I 治疗是DTC 术后颈部淋巴结转移的主要治疗方法之一，其疗效主要与转移淋巴结的大小、数目、分化程度及摄碘能力有关[18]。由于DTC 具有利用碘合成甲状腺激素的能力，其合成甲状腺激素的多少直接反映了其摄碘能力，而颈部转移淋巴结中的癌灶又与甲状腺内原发DTC 的性质类似，因此，依据DTC 的摄碘特性，131I SPECT/CT可评估转移淋巴结的大小、数目、分布和摄碘能力，提供病灶对131I 治疗反应的信息，并指导治疗方案的选择和管理，如对大面积病灶或不摄碘的病灶行手术治疗或放疗的指导[17]。
在术后伴有颈部淋巴结转移的DTC 患者中，131I 治疗期间转移灶是否摄碘对患者预后有重要影响[30]。131I WBS阳性的转移淋巴结可能对131I 的亲和力高，治疗剂量的131I 就可以清除。但是目前并没有明确的临床研究和相关指南对131I WBS 阳性的转移淋巴结的最佳治疗方式提供建议。有研究结果显示，在Dx-WBS 阴性而Rx-WBS 阳性的患者中，131I 治疗并没有达到有效的预期治疗效果[34]。但是一项调查DTC 淋巴结转移的患者131I 治疗后的转归的研究结果显示，68 例有甲状腺残留和淋巴结转移的患者中，55 例（80%）患者的转移淋巴结被成功清除，但是这项研究仅通过治疗后的131I WBS 来鉴别甲状腺残留或淋巴结转移，并没有通过SPECT/CT 或者超声来进一步确定其清除效果[35]。Ilhan 等[36]的研究结果显示，70 个Dx-WBS 联合SPECT/CT阳性的转移淋巴结中，有68 个经131I 治疗成功清除，因此作者认为131I 治疗对于大部分Dx-WBS 联合SPECT/CT 阳性的转移淋巴结是有治疗效果的，且以转移淋巴结的体积0.9 ml 和短径1.0 cm 为分组标准来预测淋巴结的清除效果是可靠的。以上研究结果表明，131I SPECT/CT 对于131I 治疗DTC 术后淋巴结转移清除的疗效具有一定的预测价值，但仍缺少有价值的定性和定量评价指标。
不摄碘的病灶，意味着甲状腺的分化丧失，是131I 治疗难治性的标志之一。甲状腺失分化的一个标志是钠碘转运体功能受损。钠碘转运体是一种位于甲状腺滤泡上皮细胞基底膜外侧表面的糖蛋白，介导活性碘向细胞内转运。131I 通过钠碘转运体进入细胞，并通过释放β 射线破坏甲状腺滤泡细胞。钠碘转运体在细胞内的滞留受阻或对质膜的靶向性受损会导致其数量减少，使DTC 产生对131I 的抵抗性，从而转变为碘难治性甲状腺癌[37]。在疾病的早期识别出碘难治性甲状腺癌可以使患者有更多的监测及治疗机会，包括使用PET/CT 监测以及采用多激酶抑制剂、免疫疗法或局部治疗方法等。
DTC 患者早期出现颈部淋巴结转移较为常见，其淋巴结转移数目、大小、范围均与其预后密切相关。作为DTC的主要治疗方法之一，131I 在消融甲状腺癌残留甲状腺床及正常组织、清除颈部转移淋巴结的过程中起着非常重要的作用。但131I 在清除颈部转移淋巴结时仍存在较大的不确定性，一些多发性转移的患者即使病灶显示足够的碘摄取，但仍有可能是碘难治性的[38]，即无法判定摄碘的转移淋巴结在131I 治疗后是否能够被清除，这也是近年来头颈、腺体外科对DTC 患者术后131I 清除颈部淋巴结疗效持有怀疑态度的原因。因此，对于清甲治疗后131I SPECT/CT 阳性的转移淋巴结，通过寻求可靠的定性、定量指标来预测及评估131I 对其的治疗效果、提高非手术治疗的成功率尤其重要，也是今后推动131I 成功治疗DTC 淋巴结转移的有效途径。
综上所述，DTC 淋巴结转移的治疗方式的选择及随访管理与DTC 的分期和危险度分层密切相关，131I SPECT/CT在DTC 术后再分期及危险度分层中的价值已经十分明确。131I 治疗是DTC 术后淋巴结转移的主要治疗方法之一，尤其是对131I SPECT/CT 阳性的摄碘转移灶，其对不摄碘的转移灶并未显示出明显的治疗价值。同时，寻找评价131I 清除颈部转移淋巴结的可靠的定性、定量指标是积极推动131I 治疗DTC 成功的有效途径。
利益冲突所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明殷海霞负责文献的查阅、综述的撰写；
赵德善负责综述的审阅、最终版本的修订
