新生儿危重症先天性心脏病适宜筛查窗口期和筛查地点的系统评价和Meta分析
时间：2023-05-29 12:00:26 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
陆天玮 胡晓静 吕天婵 马晓静 曾子倩 赵峥山 王定美 张崇凡 黄国英e
先天性心脏病(CHD)是最常见的先天畸形。全球数据显示，每1 000例婴儿中有8～9例发生CHD[1,2]，其中危重症CHD(mCHD)需要在生后早期进行手术或导管介入干预[3,4]。若未得到及时治疗，可发生心力衰竭、心源性休克、酸中毒、缺氧性脑损伤等严重后果，是导致婴儿死亡和儿童残疾的主要原因之一[5]。早期开展筛查，有利于新生儿CHD的早发现、早诊断、早治疗，降低新生儿和<5岁儿童CHD的死亡率。脉搏血氧饱和度(POX)作为一种早期筛查CHD的指标，已应用于临床并在一些西方国家进行立法[6]，我国也已经将POX+心脏杂音听诊(MUR)纳入到新生儿CHD的筛查中。那么，何时是最佳筛查窗口期，在何地点筛查最适宜，也同样值得关注。
复旦大学附属儿科医院(我院)心血管中心和临床指南制作和评价中心于2018年启动制定新生儿CHD筛查(NCHDS)指南。该指南分为筛查方法维度(5个问题)和筛查因素维度(4个问题)。其中CHD的筛查窗口期和筛查地点(适宜机构)是筛查方法维度中的2个选题，本文是这2个选题的系统评价和Meta分析。
1.1 筛查人群 新生儿人群。mCHD包括：左心发育不全综合征，合并室间隔完整的肺动脉闭锁，大动脉移位或主动脉弓离断、主动脉缩窄，主动脉瓣狭窄，肺动脉瓣狭窄，法洛四联症，伴有室间隔缺损的肺动脉闭锁或完全肺静脉异位引流，三尖瓣闭锁或下移畸形，动脉单干，右室双出口，单心室。
1.2 筛查金标准 ①筛查阳性婴儿行心脏超声检查确诊为mCHD；
②筛查后随访出现CHD症状和体征，或经心脏超声、或手术、或心脏导管介入术证实为mCHD。
1.3 文献检索策略与筛选 本文文献检索和筛选是在NCHDS指南中实现的,具体见文献[6]。
1.4 资料提取 由陆天玮提取文献数据，NCHDS指南工作组进行审核。提取项目包括文题、第一作者、国家、年份、筛查对象的纳入和排除标准、筛查的组配方案及其方法、目标疾病及其定义、筛查起止时间及窗口期、筛查机构、[产院，NICU社区(在家、分娩中心)]金标准、筛查数量、真阳性例数、假阳性例数、真阴性例数、假阴性例数。
1.5 文献偏倚风险和临床适用性评价 采用QUADAS-2量表对4个维度的11个条目进行评价，按“是”、“否”、“不确定”对各维度进行评价。本文纳入文献与文献[6]纳入重复的文献，沿用文献[6]的偏倚风险评估结果；
不重复文献，由陆天玮评估，胡晓静复核，NCHDS指南工作组审核。
1.6 统计学分析 采用R 4.1.0软件进行统计分析。对合并后数据采用合并受试者工作特征(SROC)曲线分析，计算曲线下面积(AUC)、合并后的敏感度、特异度和假阳性率，并计算其95%CI。异质性检验采用Q检验及I2检验，Q检验P<0.1和I2>50%认为存在异质性。采用Stata 16.0软件绘制Deek"s漏斗图并评估发表偏倚。
2.1 文献检索结果 199篇文献进入NCHDS指南，筛查方法维度96篇，筛查因素维度103篇。本文对筛查方法维度文献阅读全文，分别筛选筛查窗口期和筛查适宜机构的文献，窗口期排除80篇(非诊断准确性研究、无法准确提取四格表数据)，16篇进入本文Meta分析；
适宜机构排除76篇(病例对照研究、无法准确提取四格表数据)，20篇进入本文Meta分析。
2.2 纳入文献的一般特征 表1显示，①窗口期16篇文献中，有6种组配方案：POX筛查13篇，临床评估(CE)筛查2篇，POX+CE筛查4篇，POX+外周灌注指数(PPI)筛查1篇，POX+MUR筛查2篇MUR 1篇。生后筛查窗口期：≤24 h 9篇(<6 h 1篇，≤12 h 2篇)，24～48 h筛查7篇，48～72 h筛查3篇，6～72 h筛查3篇。来自美国5篇，英国2篇，中国3篇，波兰、挪威、瑞士、土耳其、意大利和印度各1篇。②适宜机构20篇文献中，包括4种筛查机构：产院15篇(CE 2篇、MUR 2篇、POX 12篇、POX+CE 4篇、POX+MUR 1篇、POX+PPI 1篇)、NICU 2篇(POX 2篇，CE和POX+CE各1篇)、社区2篇(POX)、产院+NICU 1篇(MUR)。来自美国和英国各4篇，中国和德国各2篇，波兰、挪威、瑞典、瑞士、土耳其、伊朗、意大利、印度各1篇。
2.3 纳入文献的偏倚风险评价 本文纳入文献与文献[6]中纳入的16篇文献[7-9,12,13,16,17,19-23,25,26,28,30]重复，其中高、中和低质量文献分别为 12、1和3篇。表2显示，不重复文献8篇，高质量3篇，低质量5篇。窗口期文献偏倚风险评价：生后≤24 h筛查高质量文献7篇[7,19-21,27,28,30]，低质量2篇[10,22]，总体为低质量；
24～48 h筛查高质量5篇[7,8,9,25,30]，低质量2篇[23,26]，总体低质量；
48～72 h低质量2篇[7,30]，低质量1篇[29]。6～72 h高质量文献3篇[7,24,30]。
筛查适宜机构文献偏倚风险评价：产院筛查高、中等和低质量文献分别为10篇，1篇[12]，4篇[11,14,22,29]；
社区筛查低质量2篇[23,26]；
NICU筛查高质量2篇[25,27]；
产院+NICU筛查低质量1篇[18]。
表1 纳入文献的一般特征
2.4 不同窗口期筛查新生儿mCHD 图1和图2显示，生后≤24 h筛查新生儿mCHD汇总敏感度为0.788(95%CI：0.600～0.921)，I2=90%，P<0.01；
特异度为0.985(95%CI：0.946～0.996)，I2=100%，P=0。～48 h筛查新生儿mCHD汇总敏感度为0.579(95%CI：0.378～0.757)，I2=88%，P<0.01；
特异度为0.998(95%CI：0.994～0.999)，I2=100%，P=0。～72 h筛查新生儿mCHD汇总敏感度为0.586(95%CI：0.369～0.775)，I2=79%，P<0.01；
特异度为0.996(95%CI：0.987～0.999)，I2=100%，P<0.01。6～72 h筛查新生儿mCHD汇总敏感度为0.897(95%CI：0.836～0.937)，I2=70%，P<0.01，特异度为0.994(95%CI：0.983～0.998)，I2=100%，P=0。图3显示不同窗口期筛查新生儿mCHD的AUC：生后≤24 h为0.907，～48 h为0.983，6～72 h为0.973。图4显示，窗口期筛查新生儿mCHD的16篇文献未呈现明显的发表偏倚(P=0.43)。
表2 采用QUADAS-2评估纳入筛查文献的偏倚风险
图1 不同窗口期筛查新生儿mCHD的敏感度森林图
2.5 不同窗口期亚组分析 表3显示，生后≤6 h(1篇文献，POX筛查，15 233例)筛查新生儿mCHD假阳性率为0.056 (95%CI：0.053～0.060)，AUC=0.937。生后≤24 h筛查新生儿mCHD假阳性率为0.015 (95%CI：0.004～0.057)，AUC=0.916；
POX亚组8篇文献，POX+CE亚组2篇文献，CE亚组3篇文献，筛查新生儿mCHD敏感度分别为0.784、0.929和0.571，特异度分别为0.994、0.914和0.938。～48 h筛查新生儿mCHD假阳性率0.002 (95%CI：0.001～0.006)，AUC=0.973；
POX亚组7篇文献，CE亚组1篇文献，筛查新生儿mCHD敏感度分别为0.551和0.725，特异度分别为0.999和0.974。～72 h筛查新生儿mCHD假阳性率0.004 (95%CI：0.001～0.016)，AUC=0.939；
POX亚组2篇文献，CE亚组1篇文献，POX+PPI亚组1篇文献，筛查新生儿mCHD敏感度分别为0.567、0.737和0.429，特异度分别为0.999、0.976和0.995。生后6～72 h筛查新生儿mCHD假阳性率为0.006(95%CI：0.002～0.019)，AUC=0.973；
POX亚组2篇文献，POX+CE亚组2篇文献，POX+MUR亚组2篇文献，筛查新生儿mCHD敏感度分别为0.821、0.929和0.937，特异度分别为0.998、0.994和0.983。
图2 不同窗口期筛查新生儿mCHD的特异度森林图
图3 不同窗口期筛查新生儿mCHD的SROC曲线
图4 窗口期纳入文献(16篇)发表偏倚评价
表3 不同筛查窗口期及其组配方案对诊断mCHD的准确性评价
2.6 不同适宜机构筛查新生儿mCHD 图5和图6显示，产院筛查新生儿mCHD的汇总敏感度为0.701(95%CI：0.576～0.802)，I2=75%，P<0.01；
特异度为0.995(95%CI：0.990～0.998)，I2=100%，P=0。产院+NICU筛查新生儿mCHD的汇总敏感度为0.797(95%CI：0.675～0.881)，特异度为0.885(95%CI：0.778～0.944)。社区筛查新生儿mCHD的汇总敏感度为0.571(95%CI：0.230～0.856)，I2=0，P=0.81；
特异度为0.993(95%CI：0.988～0.996)，I2=0，P=0.45。NICU筛查新生儿mCHD的汇总敏感度为0.821(95%CI：0.555～0.944)，I2=0，P=0.46；
特异度为0.916(95%CI：0.189～0.998)，I2=100%，P<0.01。图7显示，适宜机构筛查新生儿mCHD的20篇文献未呈现明显的发表偏倚(P=0.65)。
图5 不同筛查机构筛查新生儿mCHD的敏感度森林图
2.7 不同筛查地点及其亚组分析 表4显示，产院筛查新生儿mCHD假阳性率为0.006 (95%CI：0.003～0.011)，AUC=0.960；
生后≤24 h亚组敏感度和特异度分别为0.817和0.996，生后>24 h亚组敏感度和特异度分别为0.680和0.996。NICU筛查新生儿mCHD假阳性率为0.030 (95%CI：0.001～0.636)，AUC=0.757；
生后≤24 h亚组敏感度和特异度分别为0.830和0.547，生后>24 h亚组敏感度和特异度分别为0.600和1.000。
最佳筛查窗口期的选择应综合考虑诸多因素，包括敏感度与特异度的平衡、不同国家间可利用的医疗资源和筛查成本差异[6,31]。在我国，提高筛查mCHD的敏感度、降低漏诊率更重要，故本文重点讨论选择提高敏感度的适宜时间窗问题。
本文Meta分析显示，如果以高敏感度为目标的筛查策略，不同窗口期的敏感度从高到低依次为：6～72 h(0.897)、≤24 h(0.788)、48～72 h(0.586)、24～48 h(0.579)，提示如果期望获得更高的敏感度，降低筛查假阴性率，可以在生后6～72 h内进行筛查。不同窗口期的特异度从高到低依次为：24～48 h(0.998)、48～72 h(0.996)、6～72 h(0.994)、≤24 h(0.985),均稳定在较高水平。
在生后6～72 h内若将时间窗进一步分割，从临床实践和经济负担等角度考虑，生后≤24 h筛查可能更有利于早期发现mCHD，但较高的假阳性率增加了后续检查的需要，给患儿家庭和医疗系统带来更大负担。生后6 h内进行POX筛查具有很高的假阳性率(0.056)，因为生后6 h内是新生儿肺循环逐渐建立的过程，新生儿脱离了缺氧的宫内环境，肺动脉压力逐渐下降，动脉导管逐渐关闭，故无论是POX还是CE都容易出现假阳性结果。从工作量的角度考虑，在生后6 h内完成POX筛查可能给临床尤其是产科工作带来巨大压力，因此适当延长窗口期可能更有利于临床工作的安排，更符合实际情况。
另有研究认为，生后24～48 h进行筛查可以最大限度地提高敏感度，同时允许在出现症状前进行早期检测和干预[26]。一篇来自国外的Meta分析显示，生后>24 h筛查的假阳性率低于生后≤24 h筛查，且并没有影响筛查的敏感度[32]。美国儿科学会(AAP)也建议生后≤24 h不应进行POX筛查，如计划提前出院，则应尽可能在出院前行POX筛查，并在出生后第2天完成，即生后24～48 h行POX筛查[33]。
在适宜的时间窗内选用较好的筛查组合指标，可进一步提高筛查的有效性。本文Meta分析结果显示，生后6～72 h内采用POX+MUR筛查相比POX+CE、单独POX筛查具有更高的敏感度(0.937vs0.929vs0.821)，AUC为0.981，假阳性率高于POX+CE筛查或者单独POX筛查(0.017vs0.006vs0.002)，但在可接受范围。然而，POX+MUR筛查指标少、操作方便，可能更优于POX+CE[6]。
目前新生儿mCHD筛查的适宜机构仍以产院为主，少数文献涉及院外分娩(社区)和入住NICU的新生儿。自医院普遍开展新生儿CHD筛查以来，筛查技术及效果逐渐趋于完善。美国于2011年建议采用POX筛查mCHD作为医院新生婴儿的标准照护内容之一。本文Meta分析结果显示，在产院开展新生儿mCHD筛查有较高的敏感度和特异度，AUC=0.960。
图6 不同筛查机构筛查新生儿mCHD的特异度森林图
表4 不同筛查机构部对诊断mCHD的准确性评价
针对入住NICU的新生儿开展mCHD筛查可以在胎龄<35周的早产儿中检测出mCHD，并且早产儿比足月儿面临同等或更高的CHD风险[27]。有研究表明，入住NICU后24 h内开展mCHD筛查将导致高假阳性率[27]。与本文Meta分析结果一致，生后≤24 h NICU筛查的假阳性率为0.453。尽管假阳性率较高，但在NICU内及时发现mCHD有利于早期进行进一步评估和诊断，并启动救治策略。在NICU开展新生儿mCHD筛查存在另一个关键问题是筛查的时机，目前还没有很好的推荐，但是简单的规则是在出院前24～48 h对所有符合条件的婴儿进行筛查，以避免因住院漏诊而导致的诊断延迟[27]。这与产院开展新生儿mCHD筛查最终目标一致。
图7 适宜机构纳入文献(20篇)发表偏倚风险评价
社区分娩也称院外分娩(OOH)[26]。选择OOH受宗教、文化、哲学或经济等因素影响[23]。2013年，AAP建议计划在家分娩的新生儿也应接受POX筛查。筛查一般由具有各种经验和技能的人员提供，包括医生、有执照和无执照的助产士以及社区助产士[26]。计划OOH的产妇产后观察时间更有限，并且OOH出生人口中mCHD漏诊率较高[26,24]。多项研究已证实，POX筛查可在医院环境外成功实施[23,26]。但在院外分娩的新生儿中开展筛查的预期障碍可能包括设备的获取，助产士的POX筛查培训，分娩后24～48 h筛查的时间，筛查阳性者后续检查及治疗的家庭成本，报告筛查结果的即时性、准确性和完整性[23]。为了解决以上问题，有研究者在实践过程中建立了线上筛查沟通策略，实施筛查的助产士可随时获得儿科医生的线上或线下的帮助与咨询，为筛查提供指导并进行相应的评估[23]。该方式可增强助产士的信心和提高照护的质量和安全性[35]。然而，中国几乎不存在OOH的情况，分娩全部在产院内进行，产院筛查环境良好、筛查设备及人员配备完全，筛查阳性后，可及时获得进一步的临床评估和治疗，相比OOH效果更好。
综上，筛查窗口期选择生后6～72 h、地点选择产院、组合指标采用POX+MUR的筛查方案具备高敏感度和可接受的假阳性率，且满足产院的产后住院管理要求，是目前最适合中国的筛查方案。对于有些国家和地区，如果追求低的假阳性率时可选择生后24 h后筛查，应选择在产院完成筛查，提倡OOH的国家和地区也应该在家中完成筛查，NICU的新生儿也不应该被排除在筛查之外，提倡出院前完成筛查，确保新生儿全人群的安全。
本文的不足与局限性：新生儿mCHD筛查最佳效果，不能仅考虑筛查的时间，也不能仅考虑筛查的适宜机构，还受到不同筛查技术环节和成本效应的影响，虽然本文考虑了一些因素并做了亚组分析，但还需要更多的研究来进一步补充证据，应当基于筛查全环节的背景认识本文结论；
本文筛查的适宜机构主要在产院，社区筛查的文献少，预期障碍因素暴露讨论尚不充分。
