不同胰岛素增敏剂在非肥胖PCOS,伴胰岛素抵抗患者中的应用价值比较
时间：2023-01-17 20:55:07 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
曹玉洁
（河南科技大学第一附属医院内分泌科，河南 洛阳 471000）
多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是临床常见内分泌疾病，女性自青春期初潮至绝经期均可发病，该病发病机制尚未明晰，根据目前研究可归为遗传、环境两方面影响[1]。PCOS 患者临床多表现为肥胖、多毛、痤疮、高雄激素、卵巢多囊等，根据研究显示约有34.1%～43.3%患者合并肥胖[2]，现有资料对肥胖PCOS 患者研究较多，临床已经明确合并肥胖使PCOS 患者继发糖尿病、心血管疾病的危险因素[3,4]，而胰岛素抵抗作为糖尿病早期表现，对其尽早干预是预防糖尿病的重要举措。对于临床胰岛素抵抗多采用生活方式干预及胰岛素增敏剂治疗，二甲双胍是临床最常用的胰岛素增敏剂，多个指南指示其为控制高血糖症状的一线用药[5]，但其存在明显的消化系统不良反应，许多患者对其较为抗拒；
罗格列酮是噻唑烷二酮药物，是临床常见口服降糖药，其能通过增加靶细胞对胰岛素的敏感性发挥降糖作用，与二甲双胍同属胰岛素增敏剂[6]。本研究以非肥胖PCOS 伴胰岛素抵抗患者为研究对象，比较二甲双胍与罗格列酮的应用价值，为临床用药选择提供参考。
1.1 一般资料
选取2020 年1 月～2021 年3 月期间河南科技大学第一附属医院收治的98例非肥胖PCOS伴胰岛素抵抗患者作为研究对象。
纳入标准：年龄18～35 岁；
符合《多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识》中多囊卵巢诊断标准及胰岛素抵抗判定标准[7]；
体重指数18.5～24 kg·m-2；
自愿参与研究。排除标准：药物过敏者；
合并肾功能不全、肝功能不全、心功能不全、心力衰竭、严重感染、缺氧者；
既往存在乳酸中毒史者；
确诊糖尿病者；
入组前1 m 使用激素类药物治疗者；
近期妊娠意愿者。
将所有患者随机分组为二甲双胍组和罗格列酮组，各49 例。二甲双胍组年龄20～30 岁，平均25.62±3.84 岁；
体重指数20～25 kg·m-2，平均22.35±1.25 kg·m-2；
腰臀比0.80～0.89，平均0.85±0.03；
临床表现：多毛20 例，痤疮26 例，卵巢多囊13 例；
代谢异常：高血压1 例，高脂血症3 例；
不良健康行为：吸烟2 例。罗格列酮组年龄21～30 岁，平均26.12±2.92 岁；
体重指数20～29 kg·m-2，平均22.56±1.29 kg·m-2；
腰臀比0.80～0.90，平均0.85±0.05；
临床表现：多毛23例，痤疮28 例，卵巢多囊15 例；
代谢异常：糖尿病1 例，高脂血症3 例；
不良健康行为：吸烟3 例，酗酒1 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者及其家属均对研究知情，并签署知情同意书。
1.2 研究方法
两组患者均接受生活方式干预，内容包括：禁烟禁酒、合理饮食、运动，其中饮食安排注意减少糖分摄入，选择低升糖指数碳水，脂肪以单不饱和脂肪酸为主，蛋白质以植物蛋白为主，注意进食富含矿物质、维生素及膳食纤维食物；
运动以3～5 次· w-1，30 min·次-1的强度进行，运动方式应以有氧运动，游泳、慢跑等为主，饮食及运动应打卡方式监督。
在生活方式干预基础上，二甲双胍组随晚餐口服盐酸二甲双胍缓释片（规格：0.5 g，广东广发制药有限公司，国药准字：H20090120）0.5 g·次-1，开始Qd，若患者无胃肠不适，一周后以每周增加一次服药次数的幅度增加至Tid，随餐服用并维持此剂量，总疗程为3 m；
罗格列酮组口服罗格列酮片（规格：4 mg，成都恒瑞制药有限公司，国药准字：H20030569）治疗，4 mg·次-1，Qd，治疗3 m。治疗期间停止服用避孕药物，使用避孕套避孕。对于停经患者口服黄体酮使其撤退性出血。
1.3 观察指标
1.3.1 血糖检测
治疗前后，取患者外周静脉血3 mL，室温静置30 min 后3500 rpm 离心10 min 后分离血清样本，采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（Fasting blood-glucose，FPG）；
取患者外周静脉血3 mL 加EDTA 抗凝，混匀后3500 rpm 离心10 min 后分离血浆样本，采用高效液相离子层析法检测糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1C）。
1.3.2 胰岛素检测
治疗前后，取患者外周静脉血3 mL，室温静置30 min 后，3500 rpm 离心10 min 后分离血清样本，采用化学发光法测定空腹胰岛素（Fasting insulin，FINS），计算胰岛素抵抗指数（Homeostasis model assessment，HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5；
1.3.3 性激素检测
治疗前后，取患者外周静脉血5 mL，加EDTA 抗凝混匀后，3500 rpm 离心10 min 后分离血浆样本，采用化学发光法测定睾酮（Testosterone，T）、促卵泡生成激素（Folliclestimulating hormone，FSH）、促黄体生成激素（Leuteinizing hormone，LH），计算LH/FSH 比值。
1.3.4 不良反应
记录两组患者治疗期间不良反应，二甲双胍常见不良反应有腹泻、腹痛、恶心、呕吐，罗格列酮常见不良反应有水肿、体重增加、心血管不良事件。
1.4 统计学方法
数据均用SPSS 24.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验；
计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验、Fisher 精确检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。
2.1 两组患者血糖比较
治疗3 m，两组患者FPG、HbA1C 均明显下降（P＜0.05）；
两组间无明显差异（P＞0.05）。见表1。
表1 两组患者血糖比较（，n=49）
表1 两组患者血糖比较（，n=49）
注：与治疗前比较，#P＜0.05；
与二甲双胍组比较，*P＜0.05。
2.2 两组患者胰岛素比较
治疗3 m，两组患者FINS、HOMA-IR 均明显下降（P＜0.05）；
两组间无明显差异（P＞0.05）。见表2。
表2 两组患者胰岛素比较（，n=49）
表2 两组患者胰岛素比较（，n=49）
注：与治疗前比较，#P＜0.05；
与二甲双胍组比较，*P＜0.05。
2.3 两组患者性激素比较
治疗3 m，两组患者T、LH、LH/FSH 比值均明显下降，FSH 水平明显上升（P＜0.05）；
两组间无明显差异（P＞0.05）。见表3。
表3 两组患者性激素比较（，n=49）
表3 两组患者性激素比较（，n=49）
注：与治疗前比较，#P＜0.05；
与二甲双胍组比较，*P＜0.05。
2.4 两组患者不良反应比较
治疗期间，罗格列酮组患者不良反应发生率明显低于二甲双胍组（P＜0.05），见表4。
表4 两组患者不良反应比较（例（%），n=49）
PCOS 患者发生胰岛素抵抗，常认为是环境、基因多因素造成，其中以PCOS 患者胰岛素代谢磷脂酰肌醇-3-激酶通路缺陷为主要原因[8]，包括：（1）胰岛素受体存在缺陷，阻碍磷酸化无法开启通路；
（2）通路中的胰岛素受体底物水平升高，减少组织葡萄糖吸收，降低磷脂酰肌醇-3-激酶活性；
（3）葡萄糖转运蛋白密度下降，导致葡萄糖代谢强度下降。根据《多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识》指示，对于合并胰岛素抵抗的育龄PCOS 患者，不论是否合并肥胖在诊断成立后立即使用胰岛素增敏剂治疗。
二甲双胍是指南推荐首选用药，本研究结果中二甲双胍组患者治疗3 m 后血糖、胰岛素、性激素水平均有改善，说明其可对PCOS 合并胰岛素抵抗患者有较好应用效果，其改善胰岛素抵抗来自两方面，一是其可以增加胰岛素受体数量，加强胰岛素与受体结合效率，二是其可以抑制肝糖原分解及糖异生作用，提高葡萄糖代谢[9]。而二甲双胍对性激素的调节来自于对患者胰岛素抵抗的改善，其缓解机体高胰岛素血症，而高胰岛素血症发生与高雄性激素水平具有相关性，一方面是高水平的胰岛素可刺激雄激素分泌，另一方面高水平的雄性激素可以抑制胰岛素与受体结合，恶化胰岛素抵抗[10]。
罗格列酮是临床使用中具有争议的药物，因为临床有研究显示其可增加患者心血管不良事件发生风险[11]。罗格列酮对于胰岛素的缓解是通过减少肝糖原分解，改善糖代谢并增加靶组织对胰岛素的敏感性实现的，临床使用中常与其他药物联合使用。结果中使用罗格列酮治疗的罗格列酮组患者，在血糖、胰岛素、性激素缓解方面与二甲双胍无显著差异，说明罗格列酮对合并胰岛素抵抗PCOS 患者效果较好。此外结果中罗格列酮组患者不良反应发生率低于二甲双胍组，说明短期使用罗格列酮不会引起患者广泛的胃肠不适，但这并不意味着较二甲双胍具有更高安全性，循证既往研究显示，使用罗格列酮是骨折及心力衰竭风险增加的相关因素，因此临床使用时应仔细询问病史，排除肝脏、心脏疾病、骨质疏松、骨折病史患者[12]。
综上所述，在非肥胖PCOS 伴胰岛素抵抗患者治疗使用二甲双胍与罗格列酮均能获得较好效果，用药应首选二甲双胍，限制使用罗格列酮。
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