氯吡格雷抵抗与缺血性脑血管病
时间：2022-12-08 15:40:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
邱婷婷 (贵港市人民医院神经内科，广西 贵港 537100)
缺血性脑血管病(ICVD)主要包括短暂性脑缺血发作及脑梗死，目前我国现患人数位居全球第一。我国缺血性脑血管病患者发病率逐年快速增长，发病年龄年轻化且容易复发、致残，甚至死亡，导致经济负担持续上升，给我国脑卒中防治带来巨大挑战[1]，国内外指南均建议给予抗血小板药物治疗[2]。但部分ICVD患者服用氯吡格雷抗血小板过程中病情仍进展、反复，这种氯吡格雷抗血小板作用下降甚至消失的情况称为氯吡格雷抵抗(CR)或者氯吡格雷治疗后血小板高反应性[3]。本研究对缺血性脑血管病患者氯吡格雷抵抗的临床检测、相关影响因素和防治措施的研究进展作综述。
一项大样本meta分析[4]及Rao等[5]的研究结果提示氯吡格雷治疗的缺血性脑血管病患者中血小板高反应性明显增加再发脑卒中的风险,表明氯吡格雷抵抗是脑缺血事件复发的独立危险因素。
目前我们主要通过基因多态性分析等预测患者是否存在氯吡格雷抵抗，通过血小板功能检测等动态评估患者的血小板活性，为缺血性脑血管病患者精准用药提供依据。血小板功能检测(PFTs)方法中使用得最为普遍的是通过小样本全血进行快速、全自动化检测的床旁检测法。其中TEG-ADPMA检测法以血小板聚集抑制率(IPA) <30%及VerifyNow检测法以PRU>230定义为氯吡格雷抵抗[6]。
目前有关氯吡格雷抵抗简便易行的检测手段匮乏，探索适宜预测因子及检测方法任重道远。有研究结果表明糖化血红蛋白与氯吡格雷抵抗有关[7]，一项回顾性研究结果提示2型糖尿病患者中存在氯吡格雷抵抗的患者的糖化血红蛋白检测值明显比非氯吡格雷抵抗患者的高[8]。另外有研究表明缺血性脑卒中患者的CR与几个独立的预测因素有关，包括血小板活化标志物CD62p增加、维生素D水平降低[9]。
因此，通过检测糖化血红蛋白、维生素D等来预测、动态评估氯吡格雷抵抗似乎可行。
目前关于氯吡格雷抵抗的机制未完全阐明，目前已知的相关影响因素主要包括患者依从性、药物的剂量、基因多态性、联合用药及合并症的影响等。
2.1基因多态性：参与氯吡格雷吸收、活化、代谢过程的多种酶的基因多态性可能与ICVD患者发生氯吡格雷抵抗密切相关。常见的有三磷酸腺苷结合转运子B亚家族成员1(ABCB1)、ABCC3、肝细胞色素 P450(CYP450)、肝脏羧酸酯酶 1(CES1)、P2RY12 的基因多态性。
2.1.1ABCB1、ABCC3基因多态性：人体内肠道的P糖蛋白可以影响氯吡格雷的吸收，而ABCB1与P糖蛋白的合成有关。有关研究发现携带其突变基因的患者血小板聚集减少，抗血小板功能增强[10]。但另有研究发现 ABCB1 基因多态性可能会使患者发生氯吡格雷抵抗的风险增加[11]。而ABCC3 基因主要影响氯吡格雷代谢物穿过细胞膜，其基因多态性可能影响药物的治疗效果[12]。有研究表明ABCC3 rs757421多态性有助于基因表达，氯吡格雷活性代谢物浓度与ABCC3基因表达量呈正相关。因此，ABCC3可能是氯吡格雷反应性的潜在生物标志物[13]。目前有关氯吡格雷抵抗与ABCB1、 ABCC3 基因多态性相关研究较少，有待进一步深入探索。
2.1.2CES1 、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5基因多态性：氯吡格雷口服吸收后经过CES1和CYP450酶系统的水解、催化生成代谢物而发挥作用。①CES1基因多态性：有研究发现健康患者中存在2个CES1单核苷酸变异，rs12443580和rs8192935并不影响氯吡格雷的抗血小板作用，但是CES1 c.428G > A错义突变SNV(rs71647871)则通过增加氯吡格雷活性代谢物增强了其抗血小板作用[14]。但也有研究发现CES1 A816C基因与缺血性事件无相关性[15]，目前CES1酶基因多态性与氯吡格雷抵抗之间是否存在关联尚不明确。②CYP450基因多态性：目前国内外研究最多且比较明确的主要是CYP2C19基因多态性与CR的关系。AlRubaish等[16]研究结果提示ICVD患者中CYP2C19*2等位基因携带者较正常等位基因携带者更容易再发脑卒中；
另外Liu 等[17]也发现携带CYP2C19功能缺失等位基因的脑卒中患者较携带CYP2C19正常等位基因的脑卒中患者更容易出现脑缺血事件复发。除此之外，国内一项有关颈动脉血管内支架置入术(CAS)的研究[18]阐明CYP2C19基因多态性与CAS术后患者发生氯吡格雷抵抗和支架内血栓形成密切相关。国内一项关于心脑血管病患者的Meta分析[19]结果提示CYP3A4基因多态性与患者服用氯吡格雷后的血小板反应性及预后无显著影响。另外一项有关脑梗死患者的研究发现氯吡格雷抵抗组较非氯吡格雷抵抗组血栓事件发生率高，且两组患者的CYP3A5 6989 中A、G等位基因分布频率差距明显[20]。
2.1.3P2RY12基因多态性：P2RY12 基因可以通过编码P2Y12 受体蛋白与活化后的硫醇代谢物不可逆结合来抑制血小板聚集。国内一项包括5 223名心脑血管疾病受试者的Meta分析的研究发现P2Y12基因C34T位点及G52T位点T等位基因可能导致氯吡格雷抵抗增加，而i-T744c位点C等位基因与氯吡格雷抵抗无明显相关[21]。
2.2药物相互作用：目前我国老龄化严重，临床上缺血性脑血管病患者经常合并多种疾病，联合用药很常见。大量研究[22]提示用药数超过5种的老年患者发生严重药物不良反应风险明显增加。氯吡格雷主要经CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5、CYP1A2等酶代谢，联用经上述P450酶代谢的药物可能会通过药代动力学改变影响其抗血小板功能[23]。美国 FDA 曾发布一系列避免联用氯吡格雷和质子泵抑制剂的安全警告，因为质子泵抑制剂(PPIs)可以抑制CYP2C19酶活性从而影响氯吡格雷代谢，导致疗效降低。另外有研究发现氯吡格雷治疗的心脑血管疾病患者联用PPIs与血小板高反应性显著相关[24]。然而也有研究指出联用PPIs并未增加脑血管不良事件发生率。目前为止，在缺血性脑血管病患者中氯吡格雷联用质子泵抑制剂是否合理的相关研究结果尚未统一，但仍应尽量避免与奥美拉唑联用，建议选用不经P450酶代谢的雷贝拉唑或肝酶影响较小的泮托拉唑或兰索拉唑。
他汀类药物、二氢吡啶类钙离子通道阻滞药与氯吡格雷的联合应用较普遍，其都是经CYP3A4代谢，可能降低氯吡格雷的疗效。国内有研究[25]结果提示氯吡格雷联用阿托伐他汀组脑梗死患者中发生动态氯吡格雷抵抗为19例(33.9%),氯吡格雷联用瑞舒伐他汀组6例(11.3%),两组差异有统计学意义(P<0.05)。因此，临床上应尽量减少避免选择与氯吡格雷存在潜在代谢相互作用的脂溶性他汀类药物(如阿托伐他汀、辛伐他汀等)，尽量选择不主要经CYP代谢的水溶性他汀类药物(如瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀等)。
另外大环内酯类抗菌药主要经肝细胞色素P450酶系统中的CYP3A4 代谢，可以通过改变氯吡格雷的药代动力学来影响其活性代谢物的浓度，从而影响其疗效[26]。
2.3并发症的影响：临床上缺血性脑血管病患者中老年患者居多，合并多种疾病的现象很常见，分析研究各种并发症对氯吡格雷抵抗的影响有着重大意义。
2.3.1糖尿病：缺血性脑血管病患者常合并糖尿病，代谢紊乱、炎症刺激、氧化应激等因素，导致血小板过度活化，因此降低了氯吡格雷抗血小板作用。有研究[27]发现急性脑梗死伴糖尿病患者氯吡格雷抵抗发生率较高，高水平的空腹血糖、hs-CRP、低水平的HDL-C以及严重的脑梗死可以促使2型糖尿病合并脑梗死患者发生CR的现象增多[28]。另外有研究[29]结果提示胰岛素抵抗可以预测近期轻微缺血性脑血管病患者抗血小板药物抵抗发生。
2.3.2高血压：高血压患者是脑梗死高危人群，有研究发现高血压与氯吡格雷抵抗显著相关[30]。另外有研究提示血压升高可以导致血小板活化，促进氯吡格雷抵抗的发生。因此或许控制血压稳定有助于减少氯吡格雷抵抗发生率，有助于脑梗死患者病情好转。
2.3.3慢性肾病：慢性肾病患者容易发生脑梗死， Wu 等[31]研究发现慢性肾病患者中氯吡格雷抵抗的发生率很高，其随着肾功能受损程度的加重而上升。因此控制肾功能进一步恶化有可能有助于发挥氯吡格雷的抗血小板作用，促进脑梗死病情恢复。
2.3.4肥胖症：有研究[32]指出在未携带CYP2C19功能缺失等位基因的肥胖症患者中氯吡格雷抵抗很常见，严重影响氯吡格雷预防脑梗死复发的作用。此类患者发生氯吡格雷抵抗的可能原因是肥胖患者体内高水平的血清瘦素可以诱导血小板聚集，导致血小板高反应，减弱了氯吡格雷的抗血小板作用[33]。因此，适当减肥或许有助于降低脑梗死患者氯吡格雷抵抗发生率。
2.3.5脑小血管病：2015年国外有研究[34]显示氯吡格雷抵抗者在中重度脑小血管(cSVD)患者中比氯吡格雷正常反应者更常见，但在颈动脉粥样硬化患者中无上述现象。其作用机制尚未明确,考虑可能与微循环障碍影响血小板活性程度更严重有关。
2.3.6睡眠呼吸暂停综合征：国内有研究[35]发现复发性脑梗死患者氯吡格雷抵抗发生率与合并睡眠呼吸暂停综合征明显相关，其机制可能是睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS)患者长期慢性缺氧及存在胰岛素抵抗、代谢紊乱，影响血小板的活化、聚集、黏附[36-37]，从而导致氯吡格雷抵抗发生。
2.4其他：血小板线粒体有维生素D受体(VDR)表达，维生素D可以影响血小板的活化，从而影响血小板功能。有研究[38]提示健康人和糖尿病患者的血小板用骨化三醇预处理后能显著减少血小板聚集。另外有研究[39]表明吸烟患者吸烟时产生的烟雾中包含多环芳烃，其可以通过增强P450的活性而加强氯吡格雷的疗效。
3.1血小板功能检测、基因检测指导：国内外研究表明,人群的基因多态性分布与地域、民族等相关，其导致氯吡格雷药效存在差异。本文可以通过基因检测及血小板功能检测(比如血栓弹力图)评估患者是否存在氯吡格雷抵抗，从而指导患者精准抗血小板用药，安全有效地改善脑卒中患者预后[40]。
3.2调整氯吡格雷剂量：国内一项Meta分析[41]提示在冠脉支架术后氯吡格雷抵抗患者中强化剂量氯吡格雷治疗较常规剂量治疗可以显著降低血小板高反应性并达到更强的药效学效应，缺血事件发生明显减少，而出血事件的发生率无明显差异。另外有研究[42]发现存在氯吡格雷抵抗的脑梗死患者，减少氯吡格雷每日使用剂量及频次更能改善其预后。因此，通过调整氯吡格雷剂量来防治氯吡格雷抵抗目前仍有争议，仍需进一步深入研究。
3.3联合使用中药：目前联合使用中药来降低氯吡格雷抵抗的发生率是研究热点。有研究[44]发现银杏二萜内酯葡胺注射液联用抗血小板药可以显著减少脑梗死患者的血小板聚集,从而减少抗血小板药物抵抗的发生[43]。联用脑心通胶囊治疗氯吡格雷抵抗的缺血性脑卒中患者效果好，不良事件发生率下降。
3.4更换/联用其他抗血小板药物
3.4.1更换新型抗血小板药物：有研究[45]表明在缺血性脑血管患者中，新型抗血小板药物(如替格瑞洛、普拉格雷)比氯吡格雷出现血小板高反应性更少、起效更快、更稳定，在降低病死率的同时也未发生中重度出血。替格瑞洛无需活化即可与 P2Y12受体结合发挥抗血小板作用，有研究[46]显示存在CR的再发脑卒中患者中更换替格瑞洛抗血小板治疗可有效抑制血小板聚集,改善患者预后。另外普拉格雷需要经过CPY450酶系统的生物转化而发挥作用，但其基因多态性并不影响普拉格雷活性代谢产物的血药浓度或者抗血小板作用。有研究[47]发现在非心源性卒中患者中，普拉格雷 3.75 mg/d的抗血小板效果较氯吡格雷75 mg/d强。
3.4.2联用西洛他唑：联用西洛他唑主要通过增加血小板中cAMP的浓度来减少血小板聚集、黏附等，减少血栓形成。在一项Meta分析[48]中，西洛他唑比氯吡格雷更安全稳定，但服用西洛他唑时应注意询问患者是否出现心悸、胸闷等不适，注意动态复查心电图等。另外有研究[49]发现携带CYP2C19正常等位基因、功能缺失等位基因或者功能获得等位基因的缺血性脑卒中患者都可以通过氯吡格雷联用西洛他唑增强疗效，减少脑缺血事件发生。
我国缺血性脑血管病高发，用于抗血小板治疗的基础药物氯吡格雷出现药效下降甚至消失的现象比较普遍。氯吡格雷抵抗的高危人群除了积极控制血压、血糖及增加户外运动外，应尽量避免联用严重影响氯吡格雷代谢的药物。另外在服药期间可行基因多态性分析及血栓弹力图检测动态评估患者的抗血小板治疗效果，及时发现CR，并通过联用中药或者更换/联用其他抗血小板药物等策略纠正氯吡格雷抵抗从而改善患者预后。目前仍需进一步探索氯吡格雷抵抗的其他相关影响因素，明确其发生机制，深入研究氯吡格雷抵抗的预测因子及更简便易行的检测手段，及时准确的预测及诊断患者是否存在氯吡格雷抵抗，并寻找有效防治策略，指导临床医生个体化用药，减少不良事件发生。
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