以红细胞计数增多为主要表现的地中海贫血误诊分析
时间：2022-12-07 11:00:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
何 丽，鲍 颖
地中海贫血是由于珠蛋白基因突变或者缺失导致的珠蛋白肽链合成减少或完全缺失所引起的遗传性慢性溶血性疾病。地中海贫血呈世界性分布，多见于东南亚、地中海区域，我国西南、华南地区是地中海贫血高发区域[1]。由于地中海贫血的临床症状异质性较大，病情较为复杂，临床表现呈多样化，且随着病程的推移可出现严重并发症，临床上易出现漏误诊。因此，认识地中海贫血的临床表现，提高诊断水平，具有重要意义。2020年12月—2021年6月我院收治以红细胞计数增多为主要临床表现的地中海贫血3例，均按真性红细胞增多症行相关检查，未明确诊断；
后完善地中海贫血筛查后确诊为地中海贫血。本文对其临床资料进行回顾性分析，探讨此类患者的误诊原因和防范措施，以减少或避免误诊发生，现报告如下。
1.1一般资料 本组3例均为住院病例，具体如下：例1，女，54岁。因“发热伴腰痛1 d”收住血液科，有贫血病史3年、布鲁杆菌病史1年，本次疾病相关病程3年。例2，男，47岁。因“发现红细胞增多1年”收住血液科，有脑梗死并红细胞增多病史1年，本次疾病相关病程1年。上述2例入院后查血常规均发现红细胞计数增多。例3，女，51岁。因“左眼结膜肿物”收住眼科，在该科初次查血常规发现红细胞计数增多遂转入血液科，有贫血病史30年，本次疾病相关病程30年。3例均无心、肺、肾疾病史，无相关贫血家族史；
3例均为普通职员。
1.2临床表现 例1就诊时主要表现为发热伴腰痛，完善相关检查：血常规示白细胞计数正常，红细胞计数增多，血红蛋白降低，血小板计数正常，红细胞平均体积偏小；
C反应蛋白升高，降钙素原正常；
G试验、GM试验、便常规+隐血、肝炎病毒、EB病毒-DNA(血)、巨细胞病毒-DNA(血)、抗磷脂抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、可提取性核抗原、抗核抗体、自身免疫性溶血、铁蛋白等检测均正常；
泌尿系统彩超提示双肾、输尿管、膀胱未见明显异常；
尿常规提示白细胞114/μl，白细胞(高倍镜)20.53/HPF；
尿培养正常；
出血热病毒抗体正常；
血培养(成人即刻)：正常；
变形杆菌OX2抗原、OX19抗原均阳性。腰椎MRI平扫、上腹部MRI平扫+磁共振胰胆管成像：①上腹部MRI平扫未见明显异常；
②腰椎退行性病变(椎体骨质增生；
腰4～骶1椎体相对缘终板炎；
胸12～腰1及腰3～骶1之间椎间盘变性膨出，轻压硬膜囊)。腰椎CT：腰椎退行性变(腰椎骨质增生；
腰4～腰5、腰5～骶1椎体相对缘终板软骨退变，腰3～腰4椎间盘膨出，硬膜囊轻度受压；
腰4～腰5椎间盘膨出并轻度后突，硬膜囊受压，两侧椎间孔狭窄；
腰5～骶1椎间盘轻度后突，硬膜囊略显受压)。例2无明显阳性症状体征。例3就诊时左眼结膜肿物活检：肉芽肿性炎症；
抗酸染色阴性。本组3例就诊时均无明显头晕、心悸、食欲缺乏、乏力症状，无皮肤黄染、瘀斑，无肝脾及浅表淋巴结增大。
1.3实验室检查 本组3例血常规：红细胞计数均增多[其中2例女性为(5.44～5.59)×1012/L，参考范围(3.8～5.1)×1012/L；
1例男性为7.03×1012/L，参考范围(4.3～5.8)×1012/L]；
血红蛋白减少或正常(其中2例女性为113～117 g/L，参考范围115～150 g/L；
1例男性为151 g/L，参考范围130～175 g/L)；
红细胞平均体积均偏小(67.6～70.2 fl，参考范围82～100 fl)，红细胞体积分布宽度SD值偏小或正常(其中2例女性为35.5～35.8，参考范围37～50；
1例男性为39.5，参考范围35～56)；
红细胞压积均正常(其中2例女性为0.378～0.382，参考范围0.350～0.450；
1例男性为0.489，参考范围0.400～0.500)；
血清铁减少或正常(其中1例女性3.6 μmol/L，其余2例为16.5～21.8 μmol/L，参考范围10.6～36.7 μmol/L)；
铁蛋白正常或增多(137.9～559.9 ng/ml，参考范围18.2～341.2 ng/ml)；
白细胞及血小板计数均正常；
肝功能检查：胆红素水平均正常。
1.4骨髓检查 本组中例2和例3行骨髓穿刺检查，骨髓细胞学及骨髓活检均未见明显异常，JAK2V617F、CALR、MPL、JAK2EXON12均无基因突变，BCR/ABL P210阴性，染色体分析均为正常核型；
例1放弃骨髓穿刺检查。
1.5误诊情况 本组3例在血液内科住院初期经血常规检查发现红细胞计数均增多，故疑诊为真性红细胞增多症，误诊时间6～14 d；
上述3例均无明显头晕、心悸、食欲缺乏、乏力症状，给予对症支持治疗，未进行降红细胞治疗。
1.6确诊及治疗 本组中例2、例3按照真性红细胞增多症进行骨髓穿刺检查，结果阴性，排除真性红细胞增多症，认真分析患病因素，完善血红蛋白电泳检查，例2 HbA减少(94.0%，参考范围94.5%～98.0%)，HbA2增加(5.6%，参考范围2.5%～3.5%)，进一步行地中海贫血基因检测：β珠蛋白基因β突变-28(A>G)+位点杂合突变，β+/β，提示β地中海贫血标准型(轻型)；
例3 HbA2减少(2.3%)，进一步行地中海贫血基因检测：α地中海贫血1基因缺失，α地中海贫血1基因杂合子(-/αα)，提示为α地中海贫血标准型(轻型)；
例1放弃骨髓穿刺检查，完善血红蛋白电泳检查提示HbA2减少(2.1%)，进一步行地中海贫血基因检测：α珠蛋白基因α缺失突变位点——α地中海贫血1基因/αα，提示为α地中海贫血标准型(轻型)。3例均为轻型地中海贫血，无须特殊治疗，现仍在定期随访中。
2.1疾病概述 依据缺失或缺陷的珠蛋白基因类型可将地中海贫血分为α地中海贫血、β地中海贫血、δ地中海贫血、γ地中海贫血；
临床上α地中海贫血和β地中海贫血最常见，分别由α珠蛋白1/2或β珠蛋白基因较大片段缺失或点突变所致，此外，尚存在一些其他少见类型的基因突变[2-4]。本文3例中1例为β地中海贫血，2例为α地中海贫血；
依据临床表现分为重型、中间型、标准型(轻型)、基因携带者，本文3例均为标准型地中海贫血；
依据是否依赖定期输血维持生命可分为重型地中海贫血和非输血依赖型地中海贫血，本文3例均为非输血依赖型地中海贫血。地中海贫血主要表现为轻至中度的慢性贫血，血红蛋白大多在70～100 g/L，如果合并感染、妊娠或服用氧化剂类药物，则可因溶血导致贫血加重。血常规呈小细胞低色素性贫血，表现为红细胞平均体积、红细胞平均血红蛋白含量、红细胞平均血红蛋白浓度轻度或明显降低[5]，红细胞体积分布宽度正常[6]，网织红细胞计数正常或增高，白细胞计数多正常，血小板计数常增高，脾功能亢进时白细胞、血小板计数减少；
骨髓象多为增生性贫血表现。β地中海贫血患者行常规血红蛋白电泳可以发现HbA减少而HbF、HbA2增多，HbF占3.5%～50.0%，HbA2多>4%。基因分析可检测地中海贫血基因缺陷的类型和位点[7-9]。临床上对于地中海贫血主要是对症治疗，如输注红细胞、防治血色病或脾切除等，对于非输血依赖型地中海贫血需要注意遗传保健，防治出现重型地中海贫血患儿。
2.2鉴别诊断 地中海贫血常呈小细胞低色素性贫血，因此临床上需要与其他小细胞低色素性贫血相鉴别，如缺铁性贫血、慢性病性贫血、铁粒幼细胞性贫血、转铁蛋白缺乏所致贫血等，可以通过血清铁、铁蛋白、总铁结合力、转铁蛋白、骨髓细胞学等检测鉴别；
但临床上也曾偶尔出现过误诊现象[10]。虽然大部分地中海贫血患者表现为红细胞计数减少的小细胞低色素性贫血[11]，但是也有部分患者出现红细胞计数增多，且血红蛋白正常或轻微降低，这是由于首先地中海贫血患者珠蛋白肽链合成数量异常，导致珠蛋白链比例失衡，引起正常血红蛋白合成不足，红细胞携氧能力降低；
其次，异常合成的血红蛋白对氧具有高度的亲和力，造成组织缺氧[1]；
这2种因素使得体内红细胞生成素代偿性增加，出现继发性红细胞增多[12]；
这种情况就需要与红细胞增多相关的疾病鉴别，尤其是防止误诊为真性红细胞增多症[13]。虽然同样表现为红细胞计数增多，都可以出现脾增大，但是地中海贫血及真性红细胞计数增多症也有以下不同之处：①前者红细胞平均体积偏小，而后者红细胞平均体积正常；
②前者红细胞压积偏小，后者红细胞压积偏大；
③前者可合并血红蛋白轻微减少，而后者血红蛋白正常；
④前者骨髓呈增生性贫血骨髓象，而后者具有骨髓增殖性疾病特征；
⑤前者血红蛋白电泳可有HbA减少，且HbF、HbA2增多，而后者血红蛋白电泳均正常；
⑥前者地中海贫血基因检测可发现缺陷基因阳性，后者骨髓增殖性疾病相关基因检测多阳性。
2.3误诊原因分析 本组3例均存在误诊，结合本组病例分析以红细胞计数增多为主要表现的地中海贫血误诊原因包括：①对地中海贫血缺乏认识。临床医生对地中海贫血发病已从南方高发地区向其他地区转移认识不足，对地中海贫血缺乏警惕性，从而未能足够重视，这是造成地中海贫血误诊的主要原因。②病史采集不全面。部分患者有贫血病史，如果接诊医生病史采集不仔细，遗漏重要信息，易导致误诊。本组3例中2例有贫血病史，就诊初期接诊医生忽略了该重要病史信息，皆未考虑地中海贫血可能，这一点需要引起临床医生高度重视。③诊断思维局限。临床医生接诊红细胞计数增多的患者，需要综合分析，如患者同时表现为红细胞平均体积偏小，一定要警惕地中海贫血。本组3例以红细胞计数增多为主要表现，接诊医生初期仅考虑特发性因素(真性红细胞增多症)可能，未将继发性因素(地中海贫血)考虑在内。④对血常规结果解读能力欠缺。地中海贫血典型血常规表现为红细胞计数减少的小细胞低色素性贫血，本组3例血常规检查均呈不典型改变(表现为红细胞计数增多、血红蛋白水平正常、红细胞平均体积偏小、红细胞压积正常)，接诊医生很难将其血常规结果与地中海贫血联系在一起。
2.4防范误诊措施 临床各级医生要深刻认识到地中海贫血发病已经从南方高发地区转向其他地区，其检出率逐年升高。临床医生应注意对以下人群进行地中海贫血筛查：①有贫血家族史者；
②长期小细胞低色素性贫血补铁治疗效果不佳者；
③红细胞计数增多，而红细胞平均体积偏小者。另外,为减少或避免地中海贫血误诊误治，临床还需注意以下几项措施：①详细询问病史，认真进行体格检查。②深刻认识到地中海贫血患者临床症状不典型，无特异性。③对于上述疑诊地中海贫血的可将血红蛋白电泳作为常规筛查项目[14-18]，必要时完善基因检测明确诊断。
