风湿性心脏病患者CK-MB、cTnⅠ水平变化与心脏指数关系及对瓣膜置换术后LCOS风险评估价值
时间：2022-12-04 16:45:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
秦逸辉，颜安明，余 研，李 毅，蔡 累，王 军
（中国人民解放军陆军第73集团军医院1老年科，2门诊部，福建 厦门 361003；
3厦门弘爱医院心血管内科，福建 厦门 361000）
风湿性心脏病（Rheumatic heart disease，RHD）是临床常见自身免疫性疾病，而血性链球菌感染是其发病基本病因[1]。目前早期RHD 多保守治疗，但出现心慌气短、乏力等症状且心功能降低达Ⅱ级以上时需手术治疗。人工瓣膜置换术是RHD 主要治疗手术，尽管手术成功率较高，但有报道显示，约13%的心脏手术患者术后会因出现低心排血量综合征（Low cardiac output syndrome，LCOS）而危及生命[2-3]。而如何有效评估RHD患者术后LCOS发生风险并针对性完善相关治疗方案是临床急需解决的一大难题。肌酸激酶同工酶（CK-MB）是临床评估心肌损伤常用指标之一，有报道显示，其在心肌细胞损伤后4 h 可显著升高，对评估心肌损害有极高准确性及敏感性[4]。心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）属于心肌肌肉收缩调节性蛋白，正常情况，其在血清内含量极低，但出现心肌损害时增幅显著[5]。此外，有研究证实，心肌缺血损伤是RHD 发生的独立危险因素之一[6]。本研究旨在探讨血清CK-MB、cTnⅠ水平对RHD 患者术后LCOS 发生风险的预测价值，现报道如下。
1.1 一般资料选取2016 年4 月—2021 年3 月中国人民解放军陆军第73 集团军医院收治的198 例RHD 患者作为研究组，另选取同期健康体检者121 例作为对照组。研究组男性79例，女性119例，年龄31～59岁，平均（44.98±5.64）岁；
体质指数18～26 kg/m²，平均（21.56±1.03）kg/m²；
饮食习惯：素食85 例，肉食34 例，均衡饮食79 例。对照组男性46 例，女性75 例，年龄30～59岁，平均（43.83±5.31）岁；
体质指数18～26 kg/m²，平均（21.47±1.02）kg/m²；
饮食习惯：素食50 例，肉食19例，均衡饮食52 例。研究组、对照组患者性别比、年龄、体质指数、饮食习惯等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 纳入及排除标准（1）纳入标准：研究组符合RHD标准[7]，超声心动图示二尖瓣狭窄，瓣叶增厚，瓣膜交界粘连，瓣叶城垛样改变，且伴胸痛、心悸等症状；
美国纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅱ～Ⅲ级；
无其他严重器质性疾病；
对照组体健，无可能影响本研究结论疾病；
患者知情本研究，签署同意书。（2）排除标准：感染性心内膜炎、先天性心脏瓣膜病等其他心脏疾病；
急诊手术；
哺乳及妊娠期女性；
有精神及认知缺陷者。
1.3 方法（1）人工瓣膜置换术：仰卧位，垫高右胸壁15°～30°，软垫保护颈部，全麻，气管插管，建立外周循环及心肌保护，右侧腹股沟韧带做约3 cm 切口，经股动脉穿刺，左房引流。男性经右侧腋前线第3 或4 肋间隙，平行于肋骨做5～8 cm 切口，女性经右侧乳房下缘做弧形切口，经第4 肋间隙入胸实施瓣膜置换术。（2）研究组术前、对照组体检当日均采用非抗凝真空管采集清晨空腹肘静脉血4 mL，离心15 min（半径8 cm，转速3 500 r/min），采集上层血清，采用武汉明德生物科技有限公司化学发光免疫分析试剂盒测CK-MB、cTnⅠ水平。
1.4 观察指标（1）对比研究组、对照组术前CK-MB、cTnⅠ水平。（2）对比LCOS 组、非LCOS 组一般资料及生化指标水平。评价标准：LCOS 参考《低心排血量综合征中国专家共识》[8]判断，心脏指数＜2.0 L·min-1·m-2，且伴低血压、心动过速、乳酸＞3.0 mol/L 或少尿等症状，记录确诊LCOS 时心脏指数、平均动脉压（MAP）、乳酸水平。（3）分析LCOS发生相关因素，CK-MB、cTnⅠ与心脏指数、MAP、乳酸水平的关系。（4）分析CK-MB、cTnⅠ单独及联合检测评估LCOS的价值并进行决策曲线及临床影响曲线验证。
1.5 统计学处理采用统计学软件SPSS25.0 处理数据，计数资料以例（%）描述，组间比较采用χ2检验，计量资料采用Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态分布，结果以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；
Pearson相关系数、Logistic逐步回归模型分析变量的关系。采用Med Calc 11.4 绘制受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve，ROC）分析CK-MB、cTnⅠ水平评估LCOS 的价值，获取曲线下面积（Areas under the curve，AUC），Delong非参数法比较不同AUC差异。通过R4.1.0 统计分析软件和“rmda”软件包绘制决策曲线（DCA）、临床影响曲线。双侧双尾检验，检验水准α=0.05。
2.1 研究组、对照组CK-MB、cTnⅠ水平比较研究组血清CK-MB、cTnⅠ水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。
表1 研究组、对照组CK-MB、cTnⅠ水平比较（±s）
表1 研究组、对照组CK-MB、cTnⅠ水平比较（±s）
组别研究组（n=198）对照组（n=121）t P CK-MB/（U/L）19.45±7.28 10.31±3.97 12.700＜0.001 cTnⅠ/（ng/mL）1.58±0.71 0.16±0.06 21.939＜0.001
2.2 LCOS 组、非LCOS 组一般资料及生化指标水平比较198 例RHD 患者术后18 例发生LCOS（LCOS组），180 例未发生LCOS（非LCOS 组）。LCOS 组、非LCOS 组患者性别、年龄、体质指数、RHD 病程、饮食习惯、合并症、术前NYHA 分级对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；
但两组合并房颤比例、心脏指数、MAP、乳酸、CK-MB、cTnⅠ水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。
表2 LCOS组、非LCOS组一般资料及生化指标水平比较（±s）
表2 LCOS组、非LCOS组一般资料及生化指标水平比较（±s）
注：“—”表示确切概率法计算，无χ2值；
发生LCOS 患者心脏指数、MAP、乳酸水平为确诊时数据，未发生LCOS 患者为术后1 d 数据。
指标性别/例（%）男性女性年龄/（images/BZ_15_1855_2165_1879_2208.png±s,岁）LCOS组（n=18）非LCOS组（n=180）t/χ2 P 7（38.89）11（61.11）45.29±4.91 72（40.00）108（60.00）44.95±5.03 0.008 0.927 0.274 0.784体质指数/（images/BZ_15_1855_2165_1879_2208.png±s，kg/m²）RHD病程/（images/BZ_15_1855_2165_1879_2208.png±s，年）饮食习惯/例（%）素食肉食均衡饮食合并症/例（%）高血压高血脂糖尿病术前NYHA分级（级）/例（%）Ⅱ Ⅲ21.39±1.11 21.38±5.43 7（38.89）3（16.67）8（44.44）6（33.33）5（27.78）2（11.11）4（22.22）14（77.78）21.58±1.06 19.65±6.06 78（43.33）31（17.22）71（39.44）57（31.67）45（25.00）13（7.22）82（45.56）98（54.44）0.722 1.165 0.181 0.021 0.001 0.016 3.626 0.471 0.246 0.914 0.885 0.979 0.899 0.057胸腔积液/例（%）是 否2（11.11）16（88.89）16（8.89）164（91.11）0.014 0.907房颤/例（%）是 否肺动脉高压/例（%）是 否心脏指数/（images/BZ_15_1855_2165_1879_2208.png±s，L·min-1·m-²）MAP/（images/BZ_15_1855_2165_1879_2208.png±s，mmHg）乳酸水平/（-x±s,mol/L）CK-MB/（images/BZ_15_1855_2165_1879_2208.png±s，U/L）3（16.67）15（83.33）3（16.67）15（83.33）1.76±0.11 58.34±3.19 3.59±0.75 22.51±3.81 6（3.33）174（96.67）21（11.67）159（88.33）2.64±0.28 65.83±3.49 1.65±0.31 19.14±3.03—0.058 13.207 8.744 24.781 4.390 0.038 0.810＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 cTnⅠ/（images/BZ_15_1855_2165_1879_2208.png±s，ng/mL）0.001 1.94±0.32 1.54±0.48 3.455
2.3 LCOS 发生相关因素分析将表2 中差异有统计学意义项目作为自变量，是否发生LCOS 作为因变量（未发生=0，发生=1）纳入Logistic逐步回归模型（赋值见表3），结果显示，校正房颤后，心脏指数、MAP、乳酸、CK-MB、cTnⅠ水平变化仍与LCOS 发生相关（P＜0.05），见表4。
表3 赋值
表4 LCOS发生相关因素分析
2.4 CK-MB、cTnⅠ与心脏指数、MAP、乳酸水平的关系以发生LCOS患者数据作为源数据，采用Pearson相关系数分析，CK-MB、cTnⅠ与心脏指数、MAP 呈负相关，与乳酸水平呈正相关（P＜0.05），见表5。
表5 CK-MB、cTnⅠ与心脏指数、MAP、乳酸水平的关系
2.5 CK-MB、cTnⅠ单独及联合检测评估发生LCOS的价值以LCOS 组患者数据作为阳性数据，以非LCOS组患者数据作为阴性数据，将CK-MB、cTnⅠ水平纳入ROC分析，结果显示，CK-MB、cTnⅠ水平联合检测评估发生LCOS的AUC值0.837最大。见图1、表6。
表6 CK-MB、cTnⅠ单独及联合检测评估发生LCOS的ROC曲线
图1 ROC曲线
2.6 CK-MB、cTnⅠ水平评估LCOS 的决策曲线经DCA比较CK-MB、cTnⅠ单独及联合检测评估LCOS净受益率，结果显示，在阈值（阈值为ROC曲线cut-off值分类后的构成比）0.19～0.59范围内，CK-MB、cTnⅠ联合检测评估LCOS的净受益率优于单独检测。见图2。
图2 CK-MB、cTnⅠ水平评估LCOS的决策曲线图
2.7 临床影响曲线验证CK-MB、cTnⅠ联合检测评估LCOS 的价值绘制临床影响曲线发现，在各阈值概率下，被联合检测方案划分为高风险的人数与真阳性例数在阈值概率为0.38时，两者基本达到一致，见图3。
图3 CK-MB、cTnⅠ联合检测评估LCOS价值的临床影响曲线图
流行病学数据显示，尽管近30 年RHD 发病率已呈显著下降趋势，但其仍是严重危害公众健康的一种多发病、常见病[9]。目前人工瓣膜置换术是RHD 最有效治疗手段，而加强LCOS 等并发症风险防控亦是确保患者能最大化获益的关键环节。
目前有关心脏术后LCOS 的研究较多，但主要集中在相关危险因素分析及诊断层面，如：心脏指数＜2 L·min-1·m-²，伴MAP降低，乳酸水平升高等症状是临床诊断LCOS 的共识内容，如何进行LCOS 超早期风险评估并积极完善相关干预策略仍是困扰临床的一大难题[10-12]。相关研究提出，LCOS 发病主要病理性改变之一是心肌损伤，在排除医源性损伤后，术前心肌损伤程度与术后心脏不良事件有关[13-14]。基于此，本研究推测RHD 患者人工瓣膜置换术前心肌损伤或可为临床评估LCOS 发生风险提供新视角。多数研究提出，收缩蛋白降解及磷酸化修饰过程在心肌损伤中发挥重要作用[15-16]。cTnI 是分布在心肌内的一种调节心肌兴奋收缩耦联的重要蛋白，主要作用是在无Ca2+参与情况下抑制肌动蛋白-肌球蛋白复合物内三磷酸腺苷（ATP）酶活性，继而调节肌肉的收缩及伸张过程。本研究发现RHD患者血清cTnI水平显著升高，与学者戴巍等[17]研究结果近似。此外，本研究还发现，术后出现LCOS 的患者血清cTnI 水平升高更显著，结合现有研究[18-19]分析可能是因随RHD发生发展可致心脏血流障碍，血流阻力增加，导致右心室、左心房负荷及压力异常升高，最终造成心脏舒张及收缩节奏异常状态，而cTnI 受机体反馈调节作用过度生成以适应上述异常状态，同时心肌细胞受炎症、氧化应激损伤等影响，可持续释放cTnI 入血。因此，血清cTnI 水平越高，提示心肌损伤越严重，可能术后LCOS发生风险更高。
CK-MB 是肌酸激酶主要同工酶之一，在心肌分布中具有较高特异性[20]。目前CK-MB 主要应用于急性心肌梗死的辅助诊断及治疗的监测方面。有研究显示，外周血CK-MB水平在心肌损伤4 h后即显著升高，且其在外周血中存在时间较短（1～4 d），对心肌损伤诊断有较高敏感性及准确性[21]。本研究考虑血清CKMB 水平可反映RHD 患者术前心肌损伤情况，将其纳入研究，结果发现，RHD 患者血清CK-MB 水平变化与cTnⅠ存在相似性，分析主要是因正常情况CK-MB 在外周血中含量极低，主要在心肌细胞内调节能量运输、ATP再生及心肌收缩等过程，当心肌细胞损伤时可释放CK-MB 进入外周血[22]。因此，CK-MB、cTnⅠ均可应用于心肌损伤情况的评估。但有研究指出，二尖瓣置换术术后LCOS 发生与多因素有关[23]。本研究采用Logistic逐步回归模型校正房颤后，发现心脏指数、MAP、乳酸水平、CK-MB、cTnⅠ水平变化均与LCOS 发生相关（P＜0.05），但心脏指数、MAP、乳酸水平是LCOS的诊断指标，在其早期预警中存在滞后性。进一步Pearson相关系数分析，CK-MB、cTnⅠ与心脏指数、MAP 呈负相关，与乳酸水平呈正相关，ROC分析显示，CK-MB、cTn Ⅰ联 合 检 测 评 估LCOS 发 生 的AUC值0.837 最大，对应敏感度为72.22%，特异度为90.12%，在阈值0.19～0.59范围内，CK-MB、cTnⅠ联合检测评估LCOS的净受益率优于单独检测，且在阈值概率为0.75时能最大程度避免假阳性出现，提示CK-MB、cTnⅠ均与心脏指数、MAP、乳酸水平有关，二者或可互为补充作为LCOS 发生风险的评估指标，尤其在临床发现患者血清CK-MB水平＞21.95 U/L，cTnⅠ水平＞1.76 ng/mL时更需提高警惕。但LCOS 发生是多因素多过程作用的结果，涉及术前心肌受损严重、术中心肌保护差、术后缺血再灌注损伤等多种因素，本研究不足之处在于仅对术前CK-MB、cTnⅠ水平进行检测评估，且样本量较少，所得结论可能存在片面性，今后仍需针对术中、术后情况进行大样本量探讨。
综上所述，RHD 患者CK-MB、cTnⅠ水平变化程度与心脏指数、MAP、乳酸水平密切相关，联合检测或可为临床完善LCOS早期预警机制提供新方向。
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