药物相关性大疱性类天疱疮研究进展
时间：2022-12-02 15:40:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
谢卓廷 李安妮 张佩莲
1云南中医药大学第一临床医学院,云南昆明，650021；
2云南省中医医院/云南中医药大学第一附属医院,云南昆明，650021
大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)是一种常见的自身免疫性表皮下大疱病，好发于60岁以上的老年人，表现为厚壁紧张性大疱，水疱出现前常表现为湿疹样或荨麻疹样暗红斑伴剧烈瘙痒，尼氏征阴性，黏膜受累少见。血清中产生针对皮肤基底膜带(basement membrane zone，BMZ)的循环抗体，其靶抗原为BP230和BPl80；
血清嗜酸性粒细胞(Eosinophils，EOS)增多。组织病理真皮也常有EOS浸润。直接免疫荧光(Direct Immune Fluorescence，DIF)示基底膜带有IgG和/或C3沉积,盐裂间接免疫荧光(indirect immune fluorescence，IIF)检查在皮肤表皮侧见线性IgG和/或C3沉积。依据临床表现分为炎症型与非炎症型两种表型，炎症型表现为红斑、荨麻疹样皮损增多，组织病理见大量EOS浸润；
非炎症型以水疱、糜烂为主，组织病理EOS浸润减少。
药物相关性大疱性类天疱疮(drug-associated bullous pemphigoid，DABP)是因应用特定药物而诱发的一类特殊类型的BP，与经典BP相比，发病年龄较小，组织病理、免疫学特征与经典BP相比无明显特异性[1]。DABP病程分为两型——“固有型(DABP proper)”和“触发型(drug-triggered BP)”，以前者更常见。固有型以急性自限性为特征，停用诱发药物后皮损可在短期内消退；
触发型与经典BP相似，病程更长、皮损更重，停用可疑药物后不能自行消退，需要积极的药物治疗。1970年首次报道柳氮磺吡啶[2]可诱发DABP，至今已有89种药物被报道与DABP有关[3]，临床应用这些药物时需警惕DABP发生的风险。本文综述DABP的发病机制及临床特点进展。
目前病因及发病机制尚未明确，可能与下列因素有关：(1)BPl80胞外段第16个非胶原结构域(NC16a)是经典BP的主要致病抗原表位，血清学检测其自身抗体的滴度与BP病情活动度和严重程度呈正相关[4]。在接受全身药物治疗的BP患者中，BP180-NC16a自身抗体水平高于未接受任何药物治疗的BP患者，这支持了药物触发表位扩散理论[3]；
此外也有研究发现，药物刺激下BP患者血清中也存在NCl6a以外的抗原表位的自身抗体，这表明这类非NCl6a抗原表位的抗体可能也具有致病性[5]；
(2)药物可能在结构上修饰分子，显露出原隐藏的表位，从而刺激发生免疫反应[3]；
(3)药物还可作为半抗原结合和修饰基底膜带(basement membrane zone，BMZ)透明层中的蛋白质形成一种新抗原，并产生针对这些新抗原的自身抗体而诱导形成抗BMZ抗体。(4)诱发BP的药物根据其化学结构官能团的不同，分为硫醇类、酚类和其他类，不同种类的药物诱发BP的机制不同：硫醇类药物在代谢中释放巯基，导致桥粒中的巯基增多，破坏真皮、表皮紧密连接而诱导发病；
部分硫醇类药物另有其发病机制，如青霉胺通过降低调节性T细胞的活性[3]，致使自身反应性T辅助细胞与T调节细胞失衡，进而诱导BP的发生[6]。酚类药物的化学结构官能团为苯基和羟基，可能与发病机制(2)相关[3]。
2.1 利尿剂 诱发DABP的常见利尿剂有醛固酮拮抗剂、环类利尿剂、噻嗪类利尿剂，三类均可经上述硫醇类发病机制诱导BP。此三类药物的常用药物分别为螺内酯、呋塞米、氢氯噻嗪，法国Bastuji等[7]的大样本数据分析显示长期使用螺内酯与发生DABP的相关性最强(OR=2.30)，而英国Lloyd等[8]早期的研究发现呋塞米最易诱发DABP(OR=3.80)，其原因可能是不同国家选择利尿剂的喜好不同。
2.2 抗炎药物 据文献报道[3]，柳氮磺胺吡啶、阿司匹林、塞来昔布、安乃近、非那西丁、阿扎丙酮、布洛芬、甲氨酸、美沙拉秦可诱发DABP。柳氮磺胺吡啶属于硫醇类药物，若与氨苯砜联用，可能产生交叉而加重BP病情。阿司匹林可作为一种半抗原通过发病机制(3)或通过附着在细胞靶位点导致自身抗体的形成发病。但也有文献显示不支持阿司匹林与DABP存在相关性的观点[3]。塞来昔布含有磺胺基团，理论上通过反应性磺胺中间体和大分子形成的共价键成为一种新的BMZ半抗原触发免疫反应而致病。
2.3 心血管药物 各类心血管药物如普利类、地平类、洛尔类、他汀类及肝素类心血管药物可诱发DABP[3]。卡托普利可作为一种半抗原诱导产生BP抗体发生DABP；
依那普利可诱导近BMZ的棘层松解，显露原BMZ隐藏成分进而发生免疫反应；
二者均加速激肽酶的分解代谢，进而再次引起棘层松解。目前个别病例报告中报道了I型钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂也可导致DABP，但未见大样本研究。
2.4 抗生素 抗生素诱发DABP的报道相对少见，涉及以下药物：青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、硝基咪唑类、放线菌素类和阿那霉素类[3]。青霉素属于硫醇类药物，通过非免疫介导的途径参与发病。喹诺酮类的左氧氟沙星不含巯基，但可作为半抗原诱导发病。抗真菌药物中的灰黄霉素和特比那芬[3]；
其他类如利福平、苯甲酸苄酯等也有报道可诱发DABP[3]。同时BP好发于老年人，基础病众多，病程中抗生素使用的种类、时间不一，临床虽然难以明辨DABP与抗生素的关系，但仍需警惕抗生素可能是DABP的诱因之一。
2.5 降糖药 二肽基肽酶-4抑制剂(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP4i)是一种治疗2型糖尿病的口服降糖药，也称格列汀类药物，常与二甲双胍联用，是诱发DABP的常见因素。但也有学者认为DPP4i可能会增加BP发病风险，但其本身不能作为独立诱发因素[9]。Wu等[10]发现DPP4i使用者的BP风险增加了2.2倍。既往报道中可诱发BP的药物有：维格列汀、利那格列汀、西格列汀、阿格列汀、沙格列汀、特利格列汀。多项病例对照研究[5,11-13]表明维格列汀、利那格列汀与DABP显著相关。DPP4i-BP潜伏期一般为14天～24个月[10]；
临床表现以非炎症型表型为主[9,12,14]，伴有黏膜受累、存在NC16a结构域以外的BP180表位[14]。DPP4i-DABP的发病机制可能如下：(1)与遗传基因有关，文献报道HLA-DQB1*03：01等位基因是日本人群中非炎症性DPP4i-DABP遗传易感性的生物标记物[5]；
(2)其次DPP4i可诱导嗜酸性粒细胞向皮肤浸润，并改变表皮基底膜的抗原性质[9]；
(3)已知DPP4可促进纤溶酶形成，后者在膜外NC16A结构域中裂解BP180，因此DPP4i对纤溶酶的抑制可能会改变BP180抗原的正常裂解，从而影响其抗原性和功能[13]。
2.6 生物制剂 近年生物制剂的广泛应用，发现诱发DABP的生物制剂包括各类细胞因子、信号通路的抑制剂，如肿瘤坏死因子类的阿达木单抗(adalimumab)、依那西普、英夫利昔单抗(infliximab)，IgG1单克隆抗体类的乌司奴单抗(ustekinumab)。Th1和Th2的细胞归巢理论，解释了生物制剂诱导发生不同自身免疫性疾病的机制,例如接受TNF-α靶向治疗的银屑病患者,其免疫状态从Th1型主导转变为Th2型主导而诱发BP[15]。
皮肤免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)(主要有PD1、CTLA4抑制剂等)使用者中最常见且最早出现的irAEs[16]。皮肤irAEs表现多样，BP为其中一种，一项皮肤irAEs的回顾性研究[15]表明，BP占皮肤irAEs的5.9%(3/51)，其中以纳武单抗(nivolumab)、派姆(pembrolizumab)单抗与之相关性最强。还有杜伐单抗(durvalumab)和阿替唑单抗(atezolizumab)也与DABP相关的报道[3]。ICIs-DABP的发病年龄62～80岁(中位数：76岁)[17]，发生潜伏期中位时间不一，有23周[17]及266天[18]等不同报道。与经典BP相比，ICIs-DABP表现为长期顽固性瘙痒和非大疱性皮疹[18,19]，组织病理与经典BP相似[19]。ICIs-DABP的发生可能由于(1)ICIs阻断免疫检查点后意外激活T细胞[19,20],并打破免疫系统的激活与失活之间的平衡[20]；
(2)ICIs产生针对BP180和BP230抗原的自身抗体[20]；
(3)与PD-1抑制剂治疗的基础疾病种类有关，如黑素瘤患者与肺癌患者使用PD-1 抑制剂后更易发生DABP，原因在于PD-1 抑制剂常应用于这两种肿瘤，其次“共享抗原理论”认为，某些肿瘤细胞表达了基底膜带的某些抗原，当对肿瘤产生免疫反应时，这些抗原的免疫原性被激活，发生交叉反应，攻击基底膜带，导致BP发病[21]。
表1 药物相关性大疱性类天疱疮的相关药物[3]
2.7 疫苗 目前疫苗与DABP是否存在关联尚有争议，Hafiji[22]报道了一例婴儿注射疫苗后发生BP。据报道[3]发生DABP的疫苗包括肺炎球菌、六价疫苗(白喉、百日咳、破伤风、脊髓灰质炎、乙型流感嗜血杆菌(Hib)、乙型肝炎病毒(HBV))、猪流感、带状疱疹病毒、类毒素、轮状病毒、B血清群脑膜炎球菌。也有COVID-19疫苗(COMIRNATY(属于mRNA类疫苗)[23]、阿斯利康(腺病毒载体疫苗)[24])诱发BP的报道。疫苗诱导的DABP有以下特点[3]：(1)其潜伏期较短(约为1周)；
(2)婴儿发生BP大多与疫苗有关；
(3)使用疫苗后触发免疫炎症级联反应，产生BMZ抗体并破坏BMZ完整性，进而诱导DABP。有学者也提出，观察时间太短，不能充分证实发生的BP与疫苗有关[3]。虽然接种疫苗后可能出现DABP，但BP不能作为接种疫苗的禁忌症[25]。
2.8 精神病药 精神病的药物中可诱发DABP的药物有[3]：金刚烷胺、多塞平、艾司西他洛-普勒姆、氟西汀、文拉法辛、氟哌啶醇、加巴喷丁、加兰他明、左乙拉西坦和利培酮。一项病例对照研究显示，使用抗精神病药物增加了BP风险[10]。Chen等[3]证实人类表皮和脑组织中均存在BP230抗原，由此推测，神经源性疾病的病原变化可导致神经亚型暴露，并由此与皮肤中的抗原发生交叉反应产生自身抗体。
2.9 中成药 目前中成药中Sun[26]报道了一例雷公藤多甙(tripterygium glycosides,TG)诱发DABP，其诱发DABP机制目前尚不清楚。
目前临床上仅从临床表现、组织学或免疫病理特征难以对DABP与经典BP做出明确区分。在确诊DABP的患者中，尤其是小儿，需注意排查药物导致的BP，并及时推测出可疑药物；
若需合并用药，应尽量避免选择易引起和加重BP的药物，避免病情进一步加重。
