[美洛培南的合成研究] 美洛培南多少钱一支
时间：2019-04-07 03:16:22 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
【摘 要】碳青霉烯类抗生素由于与青霉素类和头孢菌素类抗生素骨架结构上的区别,具有能有效穿透细胞、对G+菌和G-菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性且对多种β-内酰胺酶稳定及抗菌谱广泛的特点。本文介绍已上市碳青霉烯类抗生素美洛培南，它是对DHP-I稳定可单独使用的碳青霉烯类抗生素。
【关键词】美洛培南;1-β-甲基碳青霉烯;合成
1.引言
美洛培南(meropenem,SM-7338,商品名:Me-ronemⅣ),本品是继亚胺培南/西司他汀联合给药后在美国上市的第2个非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素。本品与亚胺培南不同,对DHP-I稳定,故不需与酶抑制剂西司他汀合用。本品抗G-菌的能力是亚胺培南的4～64倍,对某些G+菌比亚胺培南弱1/2～1/3,对厌氧菌的作用是相似的。本品对腹部组织、胆汁、水疱液、炎症渗出物、炎症时的脑积液、妇科组织、呼吸道组织、泌尿道组织有良好的穿透作用,组织中水平往往等于或高于敏感菌的治疗水平。由于本品的广谱抗菌活性,因此在尚未确定致病菌前的治疗中本品可单独使用。本品适用于由溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌和胃蛋白酶链球菌属引起的腹内感染(并发的阑尾炎和腹膜炎)及3月龄以上儿童由肺炎链球菌、嗜血流感杆菌(产生β-内酰胺酶和非β-内酰胺酶的菌株)、脑膜炎奈瑟菌和相关敏感菌株引起的细菌性脑膜炎。本品的适应证将扩展到其他领域[1]。
2.工艺路线
在美洛培南的工业合成前,调查了当时最贵的头孢类抗生素的价格为400万日元/kg,美洛培南的效价是它的1.5倍,其价格推定为600 万日元/kg。考虑到新药开发所用的十几年时间和100亿日元的研究费,理想的合成生产价格应为60万日元/kg以下,起始原料选用化合物1,1在锌粉存在下在沸腾的THF中,和化合物2进行Reformat sky反应,生成以1-β甲基为主要产物的生成物(在低温时1-β甲基的选择性要下降,见图1)。抗生素的工业生产以一批几百公斤的规模进行,在用2 进行 Reformat sky反应后,直接用溴化乙酸酯进行烷基化,然后用苄基锂处理。对这个混合物进行氢化还原,3脱保护基产生羧酸基,经简单的酸碱萃取得到高纯度的羧酸化合物4,4经过Dieckmann缩合等反应,生成美洛培南。
以下是本文合成美洛培南的路线是采用β-内酰胺1做初始原料，经过8步合成得到的，主要反应工艺路线见图１[2][3]。参考文献
[1]中国新药杂志,2001 年第10 卷第11 期.
[2]中国新药杂志,1999 年第8 卷第10 期．
[3]中国医药工业杂志,Ch inese Journal of Pharmaceut icals 2000, 31 (7)．
