不对称芳香杂环脲类化合物的微波合成及生物活性研究
时间：2021-02-05 16:01:34 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
摘 要：不对称芳香脲类化合物在医药、农药中有着广泛的用途。基于绿色化学的理念，利用微波技术合成了10个新型的不对称芳香杂环脲类化合物。化合物结构均已通过气相质谱、元素分析和核磁共振氢谱进行了表征和确证，并对所有的化合物进行了生物活性测试，部分化合物表现出了一定的杀菌及激素活性，可以作为先导化合物进一步研究。
关键词：芳香脲 微波合成 生物活性
中图分类号：TQ450.1 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2017）07（c）-0069-05
杂环化合物由于其独特的化学结构以及独特的物理化学性质，在新农药的研究和开发中占有重要的地位，不但是农药发展的趋势，而且可以说杂环化合物已占据农药发展的主导地位[1]。已商品化的农药品种中很多都是含有杂环结构的，如含有吡啶杂环的新烟碱类杀虫剂吡虫啉、啶虫脒等， 含有氮杂环结构的磺酰脲、三唑嘧啶、咪唑啉酮等超高效除草剂，含有三唑环结构的三唑酮、三唑醇杀菌剂等[2]。在不对称脲类化合物研究中，研究较多的是含有取代苯环等芳香脲类化合物，而含有各种杂环取代的不对称脲类化合物则研究相对较少，本课题运用生物合理设计的方法，在脲类化合物中引入各种不同的杂环取代苯环，并应用微波合成的方法合成含有杂环取代的不对称脲类化合物，并研究其生物活性。
1 实验试剂与仪器
化合物结构鉴定与表征使用仪器：1H NMR和13C NMR谱采用Varian VNMR 600MHz或Mercury Plus 400MHz核磁共振仪（TMS为作内标，CDCl3或者DMSO-D6为溶剂）；质谱测试是由Thermo Fisher Mass platform DSQII API 2000质谱仪测定；高分辨质谱测试由HRMS） WATERS MALDI SYNAPT G2 HDMS （MA， USA）完成，单晶衍射用Bruker Smart Apex CCD型X-ray单晶衍射仪；熔点由BüCHI B-545数字熔点仪测定（温度计未经校正）。
实验操作中所用仪器及试剂：德国heidolph公司生产的MR3001型恒温磁力搅拌器，BuCHI R-200型旋转蒸发仪，BuCHI Vacuum Pump=V-700隔膜泵，Sartotuis BSA223S-CW电子天平，ZF-200暗箱式紫外分析仪，DLSB低温冷却循环泵，SHZ-D（Ⅲ）循环水式真空泵，W70-1型远红外线干燥箱、Zk-82BB型电热真空干燥箱和KQ-100DZ型数控超声波清洗仪等仪器。
柱层析（Column Chromatography）所用硅胶及点样硅胶板为青岛海洋化工有限公司生产，型号200～300目。所使用石油醚沸程为60℃～90℃；其他试剂和溶剂如无特殊说明，均为分析纯或化学纯。
2 合成设计路线与实验方法
2.1 合成设计路线
2.1.1 中间体a的合成
在装有温度计、机械搅拌器和冷凝管的250mL四口瓶中加入8g邻氯苯胺（0.065mol，1eq）和15mL水，充分搅拌后逐滴加入6g 98%的浓硫酸，水浴加热使反应温度维持在50℃左右，然后分批少量加入5g硫氰酸铵（0.065mol，1eq），每批间隔的时间不要超过2min。加入完毕后在50℃继续反应2h，反应液由红棕色变為淡红色，块状固体逐渐溶解最后消失，反应混合物由稠变稀。待反应混合物全部溶解后升温到80℃继续反应5h，补加1.5mL水，反应8h后再补加1.5mL水，总计共加热15h。用TLC板监测至反应结束，再向反应瓶中加入25mL水，冷却至室温，水泵减压抽滤得滤饼，滤饼用水洗至中性，干燥箱烘干，得微黄色粉末9.9g，产率80%[3]。
2.1.2 中间体b的合成
在装有温度计、机械搅拌器和冷凝管的250mL四口瓶中加入50mL一氯化硫，机械搅拌下加入8.5g中间体a（0.046mol），开始中间体a飘浮于溶剂表面，油浴加热至60℃左右，中间体a逐渐溶解，同时有大量气泡生成，溶液变成深褐色稠状，30min后溶液变成土黄色。在60℃继续反应3h，用TLC板监测至反应结束，冷却至室温，有大量固体析出，水泵减压抽滤得滤饼，滤饼用二氯甲烷清洗多次。得到的产品用沸水溶解，再加入浓氨水调节溶液pH值至9，析出大量淡黄色固体，冷却至室温，水泵减压抽滤得滤饼，干燥箱烘干，得到固体7g，产率80%。熔点201℃（文献值202℃）[4]。
2.1.3 中间体c的合成
在500mL圆底烧瓶中加入3.6g氢化钠（150mmol， 3eq），将反应瓶放入冰水浴中，再加入无水的四氢呋喃100mL，冰浴下搅拌0.5h至氢化钠混合均匀。将9.25g 2-氨基-4-氯苯并噻唑（50mmol，1eq）溶于50mL四氢呋喃中，倒入100mL恒压滴液漏斗中，用恒压滴液漏斗将溶液逐滴加入反应烧瓶中，滴加1h左右。滴加完毕再继续搅拌1h，最后分批缓慢加入碳酸二苯酯21.4g（100mmol，2eq），加毕再在冰浴下反应1h后移出，室温下搅拌过夜。用TLC板监测至反应结束，在反应体系中加入100mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗2～3次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得黄色固体粗品。粗品用柱层析分离提纯，最后的白色固体产品7.3g，产率48%[5]。
2.1.4 目标化合物I的微波合成
取中间体c（3.3mmol，1eq），不同取代基的胺（4.0mmol， 1.2eq）加入微波反应瓶中，用12mLTHF溶解，微波反应条件的温度是150℃，反应时间30min，反应完毕，旋干溶剂，产品用乙酸乙酯重结晶，得到白色纯净物。
1-butyl-3-（4-chlorobenzo[α]thiazol-2-yl）urea （LKJA1）
