多囊卵巢综合症表现 [多囊卵巢综合症患者妊娠并发症及治疗]

　　中图分类号：R777.31 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2012）1-398-03 　　多囊卵巢综合症（PCOS）是一组以排卵障碍为主的内分泌紊乱症候群，是女性常见的内分泌紊乱疾病之一。其临床表现多种多样，而致病机制尚不完全清楚。目前诊断主要依据2003年鹿特丹标准，即：（1）稀发排卵或不排卵；（2）高雄激素血症的临床表现或生化指标；（3）卵巢超声影像学成多囊样改变。满足以上两条，并除外其它引起高雄激素血症的器质性疾病，诊断即可成立。PCOS是生育年龄女性最常见的内分泌异常疾病，目前报道发病率约占生育年龄女性的3%―10%，在不孕症患者中，发病率高达75%。
　　PCOS以长期不排卵或稀发排卵、卵巢多囊性增大、高雄激素血症为基本特征。相关的代谢失调包括黄体生成素水平升高、LH与卵泡刺激素比值升高、胰岛素抵抗等。虽然其具体的发病机制目前尚不完全清楚，但越来越多的证据表明，其发病机制的中心环节为高雄激素血症[1]，而胰岛素抵抗及相关的糖、脂代谢异常，不仅可能加重相关代谢失调，而且对妇女一生的健康均有很大影响，包括短期影响及长期影响。短期影响主要有三方面：高雄激素、生殖及代谢异常症候群；长期影响则包括糖尿病、脂代谢紊乱、高血压疾病、心血管系统疾病及子宫内膜癌等的发病风险增高。
　　在生育年龄的PCOS患者中，约50%表现为无排卵及不孕。因此对于有生育要求的患者，多需经促排卵或其他辅助生育技术治疗后妊娠。而对于PCOS患者尚无标准的治疗方案，目前常用的干预措施主要包括，对于肥胖或超重的PCOS患者，通过指导健康生活方式及减重，降低体重指数。一线药物治疗主要包括克罗米酚（CC）促排卵，或联合使用二甲双胍。服用CC至250mg/天仍无排卵，或服用6个月仍未妊娠者，称为克罗米酚抵抗。CC抵抗或经二甲双胍治疗仍未妊娠的患者，二线药物治疗包括促性腺激素（Gn）促排卵，还可选用手术治疗，及卵巢打孔术，以助恢复规律排卵、获得妊娠。
　　由于PCOS患者特殊的内分泌状态，其妊娠过程亦有特殊性。妊娠期并发症的发病率，例如早期妊娠丢失，即自然流产（EPL）、妊娠期糖耐量受损（GIGT）、妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期高血压疾病、小于孕龄儿（SGA）等均可高于健康女性。
　　1 PCOS与早期妊娠丢失
　　据近期研究报道，排卵正常并自然妊娠的人群中，早期妊娠丢失，即自然流产的发生率为25%―30%。其原因多种多样，包括夫妻/胚胎染色体异常、黄体功能不全、自身免疫性疾病、解剖因素、早期宫内感染等。另有学者报道[2]，而PCOS患者自然流产率高于非PCOS的妊娠人群，为30%―50%。在诸多不孕症原因中，以PCOS患者的自然流产率最高。接受相同促排卵方案或辅助生育技术治疗的PCOS的患者与非PCOS患者，自然流产发病率分别为25%―37%及15%―25%。在LH水平异常升高的自然流产的PCOS患者中，胚胎大多数为正常核型。
　　临床上常见PCOS患者妊娠后，定期复查血HCG进行性增高，但在妊娠6―8周时，出现自然流产或胚胎停育，其中一部分患者即使进行黄体支持也无法改变流产结局。该部分患者的自然流产可能与PCOS患者存在局部的胰岛素样生长因子等细胞因子水平异常及免疫因素有关，而不仅仅是黄体功能不全导致的。目前认为可能与PCOS患者自然流产相关的因素还包括高黄体功能异常、LH血症，高雄激素血症和/或高胰岛素血症[3]。Adali等的研究表明，PCOS患者较高的雄激素水平可能阻断雌激素对子宫内膜的作用，而且其应用超声多普勒发现PCOS患者子宫动脉阻力增加。可能降低子宫的血液灌注，从而影响胚胎种植，并增加自然流产风险。
　　目前研究发现可能导致PCOS患者较高自然流产率的因素包括：
　　1.1 促排卵及辅助生育技术 由于生育年龄PCOS患者的主要表现之一即为无排卵或稀发排卵，且可能合并其它造成不孕的因素，常需要接受促排卵或辅助生育技术，因此可能造成其自然流产率较高。
　　1.2 肥胖 肥胖是PCOS常见的共存疾病，在PCOS患者中的发病率高于一般人群，其本身亦是自然流产的高危因素之一。Metwally等[4]荟萃分析提出，BMI大于25kg/mm2的人群中，自然流产率高达25%―37%，是独立于PCOS的危险因素。因此，PCOS患者中，肥胖可能是增加自然流产风险的一个独立因素。目前认为，对于超重或肥胖的女性，降低BMI能够改善其妊娠结局，鼓励其在妊娠前及妊娠期合理搭配饮食并适当锻炼，改变不良生活方式，以助降低体重，有助于降低妊娠期糖尿病等妊娠前并发症的发病率、改善妊娠结局。
　　由于导致PCOS患者自然流产的确切机制尚不清楚，因此临床缺乏能够降低其自然流产率的确切有效的方法。目前认为可能有助于减少PCOS患者早期妊娠丢失的措施主要包括，口服二甲双胍、减轻体重、降低LH及PAI水平，另外还包括腹腔镜卵巢打孔术。
　　2 PCOS与妊娠期糖尿病
　　妊娠期糖尿病（GDM） 是指妊娠期发生的或首次发现的不同程度的糖耐量异常，是妊娠期最常见的代谢异常性疾病。由于诊断标准不同，目前报道人群中GDM的发病率为2.88%―5.33%。而PCOS患者中，65%―70%存在胰岛素抵抗(IR)及代偿性的高胰岛素血症，60%―70%超重或肥胖，均为GDM的高危因素，因此被认为是各种糖代谢紊乱的高发人群，与GIGT及GDM之间存在着密切的关系。
　　由于PCOS患者在妊娠前即可能存在不同程度的胰岛素抵抗及代偿性的胰岛素血症，而妊娠后胎盘合成的胎盘催乳素、雌激素、孕激素、胎盘胰岛素酶以及母体的肾上腺皮质激素都具有胰岛素抵抗作用，从而进一步导致孕妇体内组织对胰岛素的敏感性降低，更加重了胰岛素抵抗，及对胰岛素的需求，而当胰岛细胞失代偿，不能分泌足够的胰岛素时，就会发生不同程度的糖代谢异常。因此认为PCOS患者妊娠期糖代谢异常的发病率高于健康人群。
　　3 PCOS与妊娠期高血压疾病
　　妊娠期高血压疾病，主要包括妊娠期高血压（PIH），子痫前期（PE）及子痫是妊娠期特有的疾病，并可能导致胎盘早剥、HELLP综合征等严重并发症，影响母婴健康及围产结局，发展中国家的发病率较发达国家高，在我国发病率达9.4%，国外报道为7%―12%。
　　今年来，许多学者[5]注意到胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高雄激素血症及肥胖均可能是妊娠期高血压疾病发病的危险因素。有研究认为胰岛素抵抗是导致妊娠期高血压疾病的独立危险因素之一，可通过多个方面在妊娠期高血压疾病的发病中发挥作用。国内外的多个临床研究也已证明妊娠期高血压患者的血清雄激素水平明显高于正常女性，且其严重程度与血清雄激素的水平呈正相关[3]。而上述高危因素在PCOS患者中均很常见，因此有学者认为其妊娠期高血压疾病的发病风险增高，妊娠期高血压疾病的发病率为14%。
　　Palomba等[6]的研究表明，与一般人群相比，PCOS患者妊娠期高血压及子痫前期的发病风险更高，而且与妊娠前及早孕期的胰岛素抵抗有关，而与BMI无关。其通过超声多普勒对妊娠期PCOS患者的观察发现[7]，与非PCOS人群相比，在妊娠12周时，PCOS患者子宫动脉的阻力指数明显增高，而妊娠期高血压疾病的发生的可能机制之一，便是由于滋养细胞侵袭及子宫螺旋动脉重塑不足，导致子宫胎盘循环的阻力增大，因此可能造成PCOS患者妊娠期高血压疾病的发病率升高。
　　4 PCOS与终止妊娠方式
　　我国研究显示PCOS分娩方式以子宫下段剖宫产为主，剖宫产率达64%，显著高于对照组。可能与长时间不孕治疗后妊娠，胎儿珍贵有关。而且PCOS患者多采用促排卵或IVF-ET等辅助生育技术妊娠，故临床上常见双胎、多胎，也可能是剖宫产率较高的原因。
　　5 有生育要求的PCOS患者的治疗
　　前文已经提到，生育年龄的PCOS患者中，约50%表现为无排卵及不孕。因此对于有生育要求的PCOS患者，多需经促排卵或其它辅助生育技术治疗助孕。根据最新PCOS诊疗共识治疗主要包括以下几种方式。
　　首先是生活习惯及饮食结构的改变，有研究证实超重或肥胖的PCOS患者，经规律锻炼及低卡路里饮食，减低体重，可改善月经并恢复排卵。已有研究表明，PCOS患者餐后2小时睾酮水平下降，饮食结构不同该效果可持续4―6小时，并据此认为，少食多餐可能有助于降低T水平。对于上述患者，体重减低能够降低体内胰岛素水平并增加SHBG及胰岛素样生长因子结合蛋白I(IGFBP-1)浓度，从而能够减少雄激素的产生及循环中游离睾酮的水平。有报道体重下降5-10%，可能恢复排卵、规律月经并显著改善生育结局。因此对于所有超重或肥胖的PCOS患者，均应首先进行减重及生活方式的改变。体重正常或经上述治疗后无效的患者，则需借助药物或手术治疗。
　　对于无排卵性不孕的PCOS患者，促排卵治疗的基本原则为降低副反应，同时保证有效性，并尽可能得到单一排卵，降低多胎妊娠及卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险。目前一线促排卵药物为口服克罗米酚。克罗米酚直接通过阻断雌激素对下丘脑-垂体轴的负反馈而起到促排卵的作用，起效较快，多胎妊娠的可能性约为10%。已有大量临床研究证实，应用克罗米酚后的排卵率为60-80%，妊娠率为35-40%。妊娠率远低于排卵率可能由于克罗米酚有一定的抗雌激素作用，导致宫颈粘液粘稠，影响精子运行，同时使子宫内膜较薄，不利于受精卵着床。应用克罗米酚后仍有约10-15%的患者无排卵，即克罗米酚抵抗。而越来越多的研究证实，二甲双胍作为胰岛素增敏剂，能够改善胰岛素抵抗，并且有助于恢复排卵，是目前应用时间最长、同时也是最常用于治疗PCOS患者的胰岛素增敏剂。与克罗米酚不同，二甲双胍是通过改善代谢状态、降低循环中胰岛素水平，从而间接起到促排卵作用，因此其是逐渐起效的，所需时间较长，可能需治疗6个月方能改善排卵。对于克罗米酚抵抗的患者，二甲双胍及克罗米酚联合能够提高活产率。故目前克罗米酚仍作为PCOS患者诱导排卵的一线治疗药物，而建议二甲双胍与克罗米酚联合用于克罗米酚抵抗的患者，能够取得满意的效果。亦有学者建议[8]，对于无排卵性不孕的PCOS患者，需要尽快妊娠的应首先选择促排卵作用起效快的克罗米酚。而对于年轻、希望在1-2年内妊娠的患者，则可首先选择逐渐起效的二甲双胍，以降低多胎妊娠的风险，若应用6个月或以上二甲双胍后仍未恢复排卵，则仍可以选用克罗米酚，对于希望近期妊娠（6个月以上）的患者，则可考虑首先应用二甲双胍，同时结合锻炼及饮食控制，治疗2个月后，可考虑用克罗米酚，可能能够提高妊娠率、降低多胎妊娠风险，而且对于肥胖患者，能够降低其妊娠期并发症的发病风险。还有学者提出[10]，二甲双胍治疗的有效性是剂量依赖性的，因此用药时，应根据患者BMI不同而使用可耐受的最大剂量，以达到满意效果。
　　而对于应用克罗米酚及二甲双胍无效的患者，目前的二线治疗方式包括药物及手术治疗。二线药物治疗主要为Gn，文献报道该类药物促排卵成功率高于70%，妊娠率为30-40%。而且由于PCOS患者对Gn类药物敏感性高，因此OHSS、多胎妊娠（约为10-20%），及因卵泡数量过多而导致周期取消的风险均高于其他患者，不仅增加了患者的经济负担，而且对患者的情感有很大的负面影响。当应用Gn促排卵或IVF-ET术时，二甲双胍能够降低促排卵后发生OHSS的风险，但无证据表明其有助于提高活产率。另外还在研究中的药物有塞唑烷二酮类药物，例如吡格列酮等，已有随机双盲对照研究表明，其可能能够改善PCOS患者对促排卵治疗的反应及IVF结局，而且显著降低获卵数，及HCG注射日的雌激素水平，因此可能降低PCOS的发病率[9]。
　　另一种二线治疗方法为手术治疗，主要为腹腔镜卵巢打孔术（LOD），适用于无排卵性不孕、且克罗米酚抵抗；需手术评估盆腔情况以助诊断或治疗；无应用促性腺激素所需的监测条件的患者。手术的优势是降低了OHSS及多胎妊娠的风险，而且提高患者对药物治疗的敏感性。随着微创手术方式，即腹腔镜和经阴道注水腹腔镜的广泛应用，卵巢打孔术越来越多地应用于临床。但目前对于卵巢打孔术治疗PCOS的机制尚不清楚，因此对于打孔的数目、操作时间及打孔应用的功率均无统一标准。而对卵巢组织的损伤，可能造成术后卵巢功能下降-卵巢早衰，特别是打孔数目较多时，理论上其发生几率增加。已有研究证实与未行卵巢打孔术的PCOS患者相比，接受手术的患者，其卵巢储备功能下降[11]。目前最重要的也是迫切需要解决的问题是卵巢打孔进行个体化判断，以争取在能够取得改善内分泌状态、恢复排卵等临床效果的基础上，将对卵巢组织的损伤降至最低、避免并发症发生。
　　目前认为克罗米酚仍是无排卵性不孕的PCOS患者首选治疗方法。对于克罗米酚抵抗的患者，在选择LOD或Gn前，应首先选择克罗米酚及二甲双胍联合用药。患者若因其他因素需行腹腔镜手术，而且单独克罗米酚治疗在有限的治疗时间内未能妊娠，则可应用LOD。
　　总结
　　由于PCOS患者特殊的内分泌状态及相关的功能异常，可能与其相关的妊娠期并发症包括早期妊娠丢失、妊娠期糖耐量受损、妊娠期糖尿病及妊娠期高血压疾病，胎儿生长受限等。但妊娠期糖尿病及妊娠期高血压疾病可能与体重指数亦有相关性，肥胖可能是除PCOS外的独立危险因素。改善生活方式以助减轻体重，以及二甲双胍的应用可能降低妊娠期并发症的发病风险，但其是否能改善妊娠结局，目前尚无统一结论。而且，虽然其已被美国FDA批准为妊娠期B类药物，但其安全性及有效性仍需进一步大样本、前瞻性随即对照研究以助明确。而且由于有生育要求的PCOS患者大多通过促排卵等助孕生殖技术获得妊娠，多胎妊娠是另外一种可能增加妊娠期并发症、影响妊娠结局的危险因素。而腹腔镜/注水腹腔镜卵巢打孔术，作为无排卵性不孕PCOS患者的二线治疗方法，主要有用于克罗米酚抵抗的患者，在恢复单一排卵方面有着显著的优势。综上，应将PCOS患者仍是视为高危妊娠，加强妊娠期保健，降低母婴并发症的发生，改善妊娠结局。
　　
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