子宫肌瘤有药物治疗吗_子宫肌瘤药物治疗进展
时间：2020-03-14 07:36:13 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
[摘要]子宫肌瘤是女性常见病、多发病，近几年来子宫肌瘤的药物治疗越发受到关注，本文主要就子宫肌瘤药物治疗进行综述。 [关键词]子宫肌瘤；药物治疗进展
子宫肌瘤是女性生殖器最常见的良性肿瘤，多见于30―50岁妇女，其发病率为20％～30％，30～50岁的患者的占患病总数的70％～80％，约20％～50％的肿瘤患者有明显症状。子宫肌瘤病因不明了，能引发月经过多、盆腔疼痛、白带多，排尿、排便异常，可继发贫血、不孕等。英国每年约有60余万人行子宫切除术，其中因子宫肌瘤切除术占60％，虽然约50％的患者无症状带瘤者，但这仍容易造成患者心理焦虑，并且不能确定它们是否损伤生育能力或造成流产。随着科学的发展，临床经验的积累，微创外科的引入及患者对生活质量更高要求，但手术可能造成无法弥补的副作用，特别是生育功能的影响；药物治疗子宫肌瘤越来越引起人们的重视。目前子宫肌瘤的药物治疗有了新的进展，本文就药物治疗子宫肌瘤作一综述。
1 子宫肌瘤的药物治疗适应证及理论基础
1.1药物治疗的适应症：药物治疗的适应症主要是：(1)月经过多、贫血严重且不愿手术的45岁以上肌瘤患者，以促进其绝经进程，抑制肌瘤，改善临床症状。(2)因高危因素有手术危险或有手术禁忌症者。(3)因患者本身的某些原因希望暂时或坚决不手术者。(4)贫血严重，因服用铁剂有副作用而又不愿输血，希望通过药物治疗使血红蛋白正常后再手术者。(5)子宫肌瘤较大而患者年龄、希望保留生育能力或拟行肌瘤摘除术者的术前准备。(6)拟行经阴道子宫切除或行官腔镜、腹腔镜治疗者的术前准备。
1.2子宫肌瘤药物治疗理论基础：近年来研究认为，子宫能产生多种活性物质，并有内分泌功能，参与体内生殖、生理及病理过程。绝经前切除子宫者即使保留卵巢，也常引起围经期综合经、冠心病及角质疏松症的提早出现，故采用药物治疗子宫肌瘤越来越引起人们的重视。子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤，其发生、发展过程与卵巢甾体激素密切相关，尤其是雌孕激素。研究表明肿瘤中雌激素浓度，雌激素受体(ER)浓度、孕激素受体(PR)浓度及ERmRNA、PRmRNA含量高于周围正常子宫组织，子宫肌瘸组织局部雌激素转化酶一芳香化酶细胞色素P450的表达，也明显高于周围正常子宫肌组织，这种高芳香化酶细胞色素P450的表达可使子宫肌瘤细胞在原位合成雌激素，通过自分泌或旁分泌途径促进子宫肌瘤细胞的生长。免疫组织化学证实，子宫肌瘤细胞雌激素受体的含量与子宫肌瘤的生长速度成正比，子宫肌瘤生长迅速越快，则子宫肌瘤细胞雌激素受体的含量也越高，对雌激素的敏感性也越强。另外，雌激素还可直接刺激子宫肌细胞的增生。基于上述理论，通过应用具有抑制卵巢体激素分泌或抑制其作用的制剂，可使肌瘤缩小，达到减轻症状的目的。因而各种抗雌激素的药物有可能用来治疗子宫肌瘤。其药物治疗如下。
2 子宫肌瘤的治疗药物
2.1孕激素治疗：大剂量的孕激素有拮抗雌激素的作用，通过周期性和持续性的假孕治疗，可使肌瘤变性、软化。持续应用外源性孕激素可降低肌瘤内雌孕激素受体的水平，从而降低体内雌激素促进子宫肌瘤生长的生物效应。最近研究发现，孕激素主要治疗伴有卵泡持续存在的子宫肌瘤。副反应：长期使用，可使肌瘤的体积增大，还可出现不规则阴道出血。
常用药物：黄体酮、甲孕酮(安宫黄体酮)、己酸孕酮、甲地孕酮(妇宁片)、炔诺酮(妇康片)。用法：多于月经后半期使用，持续使用3个月至半年。
甲孕酮：周期治疗：口服4mg／d，月以周期第6―25天口服；持续疗法：第1周，4mg每日3次口服，第2周，8mg每日2次口服，以后10mg每日2次口服，连服3个月至半年，亦可10mg每日2次口服，连续3个月。
妇康片：周期治疗：5―10mg／d，于月经周期第6―25天或16―25天口服；持续疗法：第1周，5mg每日1次口服，第2周，10mg每日1次口服，以后10rag每日2次口服。 黄体酮：20mg每日1次肌注。 己酸孕酮：250mg每日1次肌注。 2.2雄激素治疗：雄激素有对抗雌激素的作用，也可直接作用于子宫平滑肌或血管平滑肌瘤使之收缩，可使子宫内膜萎缩，控制子宫出血及延长月经周期。长期使用雄激素制剂，可以抑制垂体。通过垂体一卵巢轴，使卵巢的内分泌功能抑制，使绝经提前，肌瘤缩小。
适用于近绝经期合并子宫肌瘤的妇女，用量不宜过大，否则亦导致男性化。
常用方法：甲基睾丸素5―10mg，每日2次，连续口服20天。
亦可用丙酸睾丸酮25mg肌注，每周2次，月经来潮时可每日25mg连用3天。
2.3新近药物治疗进展：孕激素和雌激素治疗是比较原始的方法，近年来，子宫肌瘤的药物治疗有所发展，收到了一定的效果，但确切疗效未定论。
2.3.1促性腺激素释放激素激动剂(GnRH―a)：GnRHa作用机理是GnRH―a与相应受体结合，导致下丘脑垂体的降调节，抑制促性腺激素(FSH.LH)分泌，继而抑制性激素的放，造成性腺功能低下，停药后性轴调节功能恢复正常，从而造成安全、可逆的低促性腺激素情况。已有很多关于GnRHa治疗子宫肌瘤成功报道，能明显使肌瘤缩小，减少出血。治疗子宫肌瘤是通过连续给GnRHa使雌醇抑制到绝经水平，造成假绝经状态或称药物已有很多关于GnRHa治疗子宫肌瘤成功的报道，性卵巢切除，以达到抑制肌瘤生长并使其缩小的目的。常用给药方式为鼻腔喷洒、皮下注射、肌肉注射或植入，因此药能被胃多肽酶灭活，故不能口服。长效制剂可每月用药一次，方便患者。 (1)治疗适应证： ①术前辅助治疗：大肌瘤伴有严重贫血，术前用药3―6个月，使肌瘤缩小后手术，能够使术中出血减少，便于操作，同时可避免由于输血带来的并发症，肌瘤缩小可做剔除术，保留子宫，也便于阴式子宫切除和用腹腔镜、官腔镜手术切除。
②子宫肌瘤合并不孕患者，用药后肌瘤缩小，为受孕改善了条件，获得自然受孕的机会。
③绝经前期患者用GnRHa治疗可提前自然绝经，而免于手术治疗，文献有成功的病例报道，但临床仍需进一步探索。
④有合并症暂不能接受手术者。
(2)给药方式及剂量：
因药品较贵，多为进口，国内、国外应用的方式及剂量各异，多用以下方法：
皮下注射：50―500ug每日1次；鼻腔内喷洒：125～1200ug每日1次；肌注：3―3.75mg每月1次；植入：3―6mg每3个月1次或3.6mg每月1次。国内张俊慧等报道用国产GnRHa每日肌注200ug或500ug共3个月，可达到改善临床症状，缩小肌瘤，使患者怀孕的目的，疗效显著。
(3)副反应：由于低雌激素所导致的绝经期综合征、骨质疏松、脂代谢变化，病人可产生不同程度的临床症状，停药后可恢复。
(4)GnRHa药物种类及用法：
抑那通(leuprorelin)：3.75mg皮下注射，每28天1次；
诺雷德(goserelin)．3.6mg皮下埋植，每28天1次；
达必佳和达菲林(triptirelin)：均为3．75mg皮下注射，每28天1次。
用药3个月以上能使子宫肌瘤体积缩小。用药后可产生更年期症状，停药后消失。
2.3.2米非司酮(Ru 486)：米非司酮是化学合成的甾体类药物，为孕激素受体拮抗剂，以更强的亲和力与孕酮争夺受体从而阻滞激素的活性。有许多学者有治疗成功的报道。Murphy等于1993年首次报道每日口服米非司酮50mg，连服3个月可使子宫肌瘤缩小42.6％，继后Murphy又对Ru486：5mg、25mg、50mg三种剂量治疗子宫肌瘤的效果进行了进一步的研究，作者建议米非司酮治疗子宫肌瘤以每天服用25mg为理想剂量。
曾春英等比较了米非司酮(12.5mg／d)及GnRh―a(150ug／d)治疗子宫肌瘤的有效性，结果91.1％米非司酮组及90.0％GnRh―a组肌瘤缩小者超过20％，二者之间无差异性，但米非司酮组的复发率(17.8％)明显低于GnRh―a组(40.0％)，且副反应相对较少，因而在治疗子宫肌瘤方面米非司酮是一种安全有效的药物。李卫平等用米非司酮25mg连服三个月治疗子宫肌瘤，结果肌瘤缩小(46.32±15.36)％。张世翠研究组从月经第一天开始，每晚服用米非司酮12.5mg，连续服用90天，子宫肌瘤体积缩小39.8％。除上述药物外，三苯氧胺(TAM)由于有微弱的雌激素作用，个别病人长期应用可诱发子宫内膜癌；内美通、达那唑的药物副反应如潮热、出汗、体重增加、痤疮等较严重，且有肝损害。因此，以上三药不宜作为治疗子宫肌瘤的一线药物。
2.3.3三烯高诺酮(gestrinone，R2323)亦称内美通，为具有强抗孕激素、抗雌激素及中度抗促性腺激素及轻度雄激素作用药物，为合成的19-去甲睾丸酮的衍生物，它抑制垂体、分泌，使体内雌激素水平下降，子宫缩小。该药可使子宫肌瘤明显缩小，长期服用不引起绝经期综合征。用法：2.5―5mg每周2―3次口服；阴道给药5mg每周2次。
副反应：体重增加、痤疮、皮脂增多症和潮热等。肝功能异常少见，对血脂血糖无明显影响，用药半年后药密度无明显变化。停药后副反应一般于2个月内消退。
2.3.4三苯氧胺(tamoxifen，TAM)；为三苯乙烯(triphe―nylethylene)属物质，是一种非甾体类的抗雌激素药物，TAM可与E2竞争受体，干扰细胞的生物代谢，抑制肿瘤细胞生长，明显降低血中雌激素浓度，抑制胞浆ER的补给和利用。TAM除有抗雌激素作用外，其本身还具有微弱的雌激素样作用，这种双重效应与靶组织部位有关，对乳房TAM抗雌激素效应较明显，而弱雌激素样作用对子宫较为明显。使用该药可改善月经状况，可抑制细胞增殖使子宫肌瘤缩小。Walker等对12月龄Eker―rat进行临床前对照研究，结果表明用raloxife或TAM治疗期间，降低了子宫肌瘤发生率40％～60％，肌瘤缩小。用法10mg；每日2次口服，连用3―6个月。副反应：潮热、恶心、呕吐、水肿、阴道炎和抑郁等。
2.3.5丹那唑(danazol)：为17-乙炔睾丸酮，能抑制卵巢甾类激素合成并具有类似雄激素作用，而使雌激素分泌降低。丹那唑应用后病人可逐渐闭经或月经血量减少而使因肌瘤引起的症状缓解。用法：400mg／d口服，共6个月。副反应：常见肝功SGPT升高、体重增加、发热、出汗、痤疮；停药后2―6周可恢复。
2.3.6雷公藤多甙：子宫肌瘤为性激素依赖性疾病，抑制性腺轴的药物可显著缩小子宫肌瘤的体积。雷公藤是具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等作用的纯中药制剂，对性腺轴也有可逆性的抑制作用，其抗生育作用的剂量是其抗免疫作用剂量的三分之一。高玉平等研究发现，用雷公藤多甙40mg／d治疗3―6个月，其疗效与米非司酮相当，但服药后的副作用远低于米非司酮。雷公藤多甙治疗后患者E(雌激素)和P(孕激素)水平随治疗时间延长逐渐下降，导致子宫肌瘤缩小，伴随经量逐渐减少至闭经，使患者有一个适应的过程。因此，治疗后低E、P引起的围绝经期症状不明显。部分患者在雷公藤多甙治疗有效时仍能维持月经来潮，即使经量减少，也可避免低E和P引起的副作用。而米非司酮治疗后部分患者当月闭经，副反应出现早，而且随着治疗时间延长副作用加重，这是雷公藤多甙优于米非司酮的方面，且40mg／d的剂量对细胞免疫无影响；对WBC、Plt、肝肾功能、脂代谢等无影响。
随着医学的发展，经基础研究证实，孕激素因其仅能使肌瘤生长速度减慢，而不能使肌瘤缩小，雄激素仅能缓解由于肌瘤而引起的阴道流血增多等症状，不能改变肌瘤体积，新近出现的药物应用前景较好，许多能使肌瘤缩小，使子宫保留、患者受孕，因此，在用药的过程中应权衡利弊而加以选择。
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