家族性神经元核内包涵体病的部分家系分析和文献复习
时间：2023-06-29 20:15:02 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
刘文宇, 杜晓伟, 曹春艳, 杜敢琴
神经元核内包涵体病(neuronal intranuclear inclusion disease,NIID)是一种进行性致命的神经退行性疾病,其嗜酸性核内包涵体广泛分布于中枢、外周神经系统及内脏器官[1]。它被认为是一种异质性疾病,发病年龄从婴儿期到成年期不等,临床表现高度可变,主要症状包括认知障碍、肌无力、行为异常、共济失调和自主神经功能障碍[2]。NIID显著临床异质性长期导致患者死前诊断困难,但特征性的头部磁共振影像学表现和皮肤活检逐渐克服了这一困难,NIID的NOTCH2NLC致病基因中GGC异常重复扩增,已成为在散发性和家族性病例中明确诊断NIID的主要依据[3]。
1.1 临床表现 患者,男,48岁,小学文化,农民,以“双下肢消瘦20余年,伴力弱及腰部困痛不适3年,加重6月”为主诉入院。患者自觉从26岁时开始出现体型变瘦,以双下肢消瘦为显著,伴力弱,表现为不能耐受跑步等中等强度运动,但日常生活不受影响;3年前患者双下肢远端无力加重,表现为不能爬2层楼梯,提不起约10 kg重物,但可从事轻微家务活动,伴腰部持续性困痛不适,无放射性疼痛,症状时轻时重,活动时腰部困痛加重,休息后可减轻; 2年来患者家属发现其记忆力减退、反应迟钝,表现为记不得家中常用物品的摆放位置,记不清吃过什么饭,找不到东西,叫不出原来熟人的名字。近6月,患者双下肢无力及记忆力减退较前明显加重,伴言语不利,语速变慢,无饮水呛咳,无头晕头痛、肢体抽搐、意识障碍等,患者至当地医院予以“熏蒸“及”输液“治疗,效果欠佳。既往史：患“小脑梗死”4年,平素口服“阿司匹林肠溶片”治疗,未遗留后遗症;3年前因外伤致“右足骨折、骨盆骨折”,在当地医院手术治疗,术后恢复可。否认高血压、糖尿病、高脂血症、心脏疾病、精神疾病病史;否认肝炎、结核病史,无输血史及献血史;否认食物、药物过敏史等。
1.2 神经系统查体 神志清,精神可,言语不利,查体合作,计算力下降,地点定向力减退,人物定向力可,听理解力正常。双侧瞳孔等大等圆,D=3.0 mm,光反射灵敏,双眼眼球各方向运动充分,无眼震,双眼睑闭合正常,双侧额纹对称,双侧鼻唇沟对称,伸舌居中。双侧软腭上提力可,咽反射存在。双侧耸肩转颈均有力。双上肢肌容积正常,双下肢肌容积减少,双上肢肌力正常,双下肢肌力4+级,四肢肌张力正常。双侧浅深感觉正常,双侧指鼻试验稳准,双侧跟膝胫试验欠稳准,闭目难立征阴性。四肢腱反射减弱,双侧病理征阴性。颈软,Kernig征(-),Brudzinski征(-)。
1.3 家族史 家族中有9人有类似临床表现(见图1),他们自青少年时期开始出现双下肢消瘦,至50岁左右出现双下肢进行性无力、站立不稳,伴言语不利、精神差,随后病情逐渐恶化,总病程约30余年,终末阶段表现为严重的双下肢肌肉萎缩,无法站立,伴认知功能下降及日常生活能力丧失,最终因丧失自理能力而死于一系列并发症。其中IV-5为患者本人,IV-9完成了头部磁共振,其余有临床症状但未完成检查的家系人员仅为疑似病例。
图1 先证者家系图
2.1 一般检查 生化检查：总蛋白 55 g/L↓(参考值65～85),白蛋白 36.2 g/L↓(参考值40～55),球蛋白18.8 g/L↓(参考值25～35),磷酸肌酸激酶 267 U/L↑(参考值24～195),载脂蛋白A1 0.95 g/L↓(参考值1～1.6),载脂蛋白-B 0.63 g/L↓(参考值0.64～1.14);甲功：游离三碘甲状腺原氨酸 2.25 pg/ml↓(参考值2.30～4.20),超敏促甲状腺激素0.34 μIU/ml↓(参考值0.55～4.78);风湿免疫检查：超敏C反应蛋白 39.60 mg/L↑(参考值0～8);抗核抗体谱、血管炎、磷脂综合征正常,余血常规等化验结果无明显异常。肌电图提示：神经源性损害,多发性周围神经损害(轴索变性为主)。
2.2 神经心理学测验
2.2.1 总体认知功能评估 简易精神状态评估量表(Minimum Mental State Examination,MMSE)：20/30分;蒙特利尔认知评估基础量表中文版(Montreal Cognitive Assessment-Basic Chinese Version,MoCA-B)：16/30分。
2.2.2 全面认知域 听觉词语学习测验长延时回忆：3分(参考值>2分),听觉词语学习测验再认：17分(参考值>18分),动物流畅性：14分(参考值>10分),波士顿命名：12分(参考值>17分),画钟试验：4/5分,连线测试-A(TMT-A)：81 s(参考值<120 s),连线测试-B(TMT-B)：158 s(参考值<290 s)。
2.2.3 日常生活能力评估量表(Activity of daily living,ADL) 22/80分。
2.3 影像学表现 家族中IV-5头部磁共振DWI示双侧额顶颞枕叶出现皮髓质交界区呈曲线样分布不对称的高信号及右侧胼胝体压部高信号,家族中IV-9头部磁共振DWI示双侧半卵圆中心、侧脑室旁出现皮髓质交界区异常高信号,均呈“绸带征”或“火焰征”改变,且T2/液体衰减反转恢复序列上均可见白质高信号改变(见图2)。
图2 DWI序列上可见IV-5双侧额顶颞枕叶皮髓质交界区及右侧胼胝体压部高信号(箭头),DWI序列上可见IV-9双侧半卵圆中心、侧脑室旁皮髓质交界区高信号(箭头),T2/FLAIR序列可见对称性白质高信号
2.4 病理学特征 取患者右侧小腿外侧、外踝上方10 cm处皮肤组织活检,行HE染色。在光镜下可在皮肤汗腺导管上皮细胞细胞核内发现嗜酸性透明包涵体,嗜酸性核内包涵体在电镜下呈细丝状缠绕,周边无膜结构,但可以出现空晕(见图3)。
图3 A：HE染色显示核内包涵体的病理改变,汗腺导管上皮细胞的核内包涵体(箭头,左上角为方框内图像放大后);B：电子显微镜显示汗腺导管上皮细胞核内有圆形核内包涵体(箭头),核内包涵体边界清晰,由无膜结构的纤维物质组成
2.5 基因检查 应用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)对受试者样本进行NOTCH2NLC基因5’UTR区重复序列扩增,利用毛细管电泳检测PCR产物。结果提示受试者一条染色体上NOTCH2NLC基因5’UTR区中存在最高CGG重复数为130次(由福建省神经病学研究所完成)。
图4 患者基因检测结果显示NOTCH2NLC基因5’端的GGC重复扩增130次
NIID是一种具有多种临床亚型的异质性神经退行性疾病[4],Sone等[5]人总结了日本成人家族性NIID的临床特征,发病年龄为16～68岁,平均发病年龄为39岁,平均病程为15年,女性占优势,男女比例约为1∶2。家族性NIID起病方式常表现为肢体无力,认知功能下降,并伴有远端感觉障碍、呕吐、膀胱功能障碍和瞳孔缩小等自主神经受损症状,而震颤、共济失调、异常行为、意识障碍和脑炎发作出现频率比散发性病例少。本家系中男女比例为7∶2,起病年龄在30岁左右,起病方式均为肢体无力,逐渐出现认知功能下降,症状呈缓慢进展,至60岁左右病逝,先证者于26岁隐匿起病,最初表现为双下肢消瘦,逐渐发展为双下肢远端无力,进而出现认知功能下降。在该家系中,男性患者多于女性患者,而日本报道的家族性NIID仅6个家系[5],男女发病比例有待进一步研究。
在实验室数据中,以肌无力起病的家族性NIID病例中大多数血清肌酸激酶升高[6],对比该患者亦符合既往研究,其血清肌酸激酶升高,总蛋白、白蛋白、球蛋白及载脂蛋白均降低。评估患者的认知功能,由于患者受教育程度低,首先使用MMSE和MoCA-B检测患者的总体认知功能[7,8],结果提示患者轻度认知功能障碍,进一步对该患者行记忆、语言、视空间、执行等单认知域的检测,可见该患者以记忆力、言语流畅性受损为主,这可能与患者脑白质高信号逐渐增多有关。不论是散发型还是家族型NIID,均可出现认知功能下降,对NIID认知功能受损的全面分析,研究文献很少,进一步明确认知域受损情况,有助于与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相鉴别。
头部磁共振DWI在皮质-髓质交界处显示的典型对称高信号,也称为“绸带征”或“火焰征”,是NIID的特征性影像学表现,检测NIID具有高度敏感,100%的散发性和81%的家族性NIID病例中发现DWI上的皮质髓质交界处的高强度信号,并随着疾病进展沿着皮质髓质交界处扩展[9]。本家系中,IV-5和IV-9均可见典型的DWI高信号。但是,如果DWI阴性,并不能排除NIID,Okamura等[10]人报道了1例NIID患者在出现反复呕吐7年后,DWI上才发现小的信号病变,Kawarabayash[11]和Chen[12]等人各报道1例NIID患者,在发病5年后显示DWI高强度信号消失。因此,在NIID的不同阶段,DWI表现可能是动态的,DWI结果不能排除NIID,应通过长期随访结合进一步的病理检查和基因检测来确定。
目前的研究显示皮肤病理活检对NIID的诊断价值等价于脑活检或尸检[13],所以皮肤活检被认为是首选的病理诊断方法。单一的核内包涵体对疾病诊断没有特异性,因为它可以出现在多种神经退行性疾病、神经遗传疾病、病毒性传染病和肌病中。然而,不同疾病中的核内包涵体在大小、形状、嗜酸性/嗜碱性、纤丝的直径和空间排列等方面表现出一些特殊性质[14]。
NIID的核内包涵体广泛存在于皮肤的不同细胞中,这在其他疾病中很少见到,可能是NIID的一个特征。NIID的这些包涵体内出现多种蛋白表达,对皮肤组织进行p62和泛素抗体的免疫组织化学和免疫荧光染色更易于发现,正如一些研究所述,双免疫荧光染色显示出更好的灵敏度。在电镜下这些包涵体为无膜的细丝缠绕结构的纤维物质组成,直径约10 nm,曾报道的1例青少年NIID病例未能通过皮肤活检在电镜下检测到核内包涵体[15],可能是由于采样和观察范围的限制,电镜的阳性率低于光镜。
NOTCH2NLC的5’UTR中GGC重复序列主要翻译成一种含多聚体的蛋白质,该蛋白质存在于NIID核内包涵体中,并被称为uN2CpolyG,uN2CpolyG在细胞中的表达具有致病性,在动物模型可导致神经细胞死亡[16～18]。NOTCH2NLC的5’UTR中GGC重复的正常上限不会超过40次,而致病性重复的最低限度应至少达到60次[19],研究趋势显示,GGC重复在NIID帕金森病患者中接近60次,在NIID特发性震颤患者中接近100次,在NIID痴呆患者中接近120次,在NIID肌无力患者中接近200次[20]。本例家族性NIID肌无力伴认知功能下降的患者GGC重复扩增130次,介于痴呆与肌无力患者之间。最近在有神经症状的眼咽部肌病患者中也发现NOTCH2NLC中GGC重复扩增,突出了这些疾病之间的重叠,这些新发现的由GGC重复序列引起的疾病是否通过一种共同的机制致病[21],这是一个令人兴奋的未来问题。
目前,还没有治愈或减缓NIID进展的治疗方法,但控制肌无力、意识障碍、异常行为、自主神经损伤等症状的药物可能会提高患者的生活质量。Lai等[22]人报告了2例NIID患者,最初予以左旋多巴治疗,临床症状有所好转,但很快又因左旋多巴导致的运动障碍而使病情加重。Kitagawa等[23]人的另一个NIID伴有静止性震颤的病例,首先给予左旋多巴和苯海索,但效果差,尝试换用盐酸阿罗洛尔也同样无效。Horino等[24]人的发表的一项研究分析了NIID合并轻度系膜增生性肾小球肾炎的病例,给予口服泼尼松,患者的蛋白尿得到了一定的改善。本例先证者予以改善智能、营养神经的治疗方法,随访半年,病情未进展,远期结果需要进一步追踪。至今NIID的治疗选择有限,预后不良,需要我们进行更多的探索。
致谢：本文皮肤活检电镜检测得到河南科技大学临床医学院超微病理诊断中心徐家云主任医师及王旭主治医师的帮助。
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