缺氧缺血性脑病新生儿血清MBP,HMGB1,IL-23,与IL-17的变化及与预后的相关性
时间：2023-06-27 14:50:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
王永霞 丁学星 李月花
安阳市人民医院，河南 安阳 455000
缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopa⁃thy，HIE）是因脑组织发生缺氧缺血而导致的脑部病变，其中新生儿HIE 最为常见，会导致癫痫、脑瘫等神经系统异常，对患儿的生命安全造成严重威胁［1］。早期对新生儿HIE 进行准确评估，可减少神经系统相关后遗症，降低病死率。髓鞘碱性蛋白（myelin base protein，MBP）作为中枢神经髓鞘膜的重要组成成分，能够与髓鞘脂质相结合，共同维持髓鞘的功能以及结构稳定性，中枢神经系统受到损害时血清MBP 水平升高［2］。高速泳动族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）是促炎细胞因子，在脑组织中广泛存在，能够参与炎症反应，在脑损伤的发生以及进展中起重要作用［3］。细胞介素17（interleukin 17，IL-17）是由辅助性T 细胞17（T helper cell 17，Th17）分泌而来，可促进产生炎症介质，并使炎症细胞聚集在炎症部位［4］。白细胞介素23（interleukin 23，IL-23）是Th17发育分化的促动因子，在自身免疫性疾病或炎症疾病的发生中起重要作用［5］。目前少有血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17水平与新生儿HIE预后的相关研究，本文探讨HIE 患儿血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17水平的变化，并分析其与预后的相关性。
1.1 一般资料选取2021-01—2022-06 在安阳市人民医院儿科治疗的87 例新生儿HIE 为研究组，根据病情严重程度分为轻度组41例，中度组27例和重度组19例，根据预后情况分为存活组65例和死亡组22例。
纳入标准：（1）经MRI或CT确定脑损伤，均符合HIE 的诊断标准［6］；
（2）Apgar 评分≤7 分；
（3）出生孕周37～42周；
（4）出生体质量2.5～4.0 kg；
（5）患儿监护人均签订知情同意书。
排除标准：（1）血液系统疾病者；
（2）呼吸系统疾病者；
（3）神经系统发育畸形者；
（4）先天性心脏病者；
（5）遗传代谢性疾病者；
（6）宫内感染等非窒息导致的脑损伤者；
（7）脑发育严重异常者；
（8）重要脏器，如心、肝、肾等功能障碍者；
（9）新生儿高胆红素血症者；
（10）患儿监护人不配合本研究者。
选取同期87 例健康新生儿为对照组，2 组患儿基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经安阳市人民医院批准。
表1 2组患儿基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups
1.2 方法HIE 患儿在确诊当天、健康新生儿在出生3 d 内抽取3 mL 的静脉血，采用半径15 cm、转速3 500 r/min的离心机进行10 min的离心处理，取上清血液进行检测。采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检 测MBP、HMGB1、IL-23、IL-17 水平，试剂盒购自上海纪宁生物科技有限公司。
1.3 观察指标比较各组血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17水平，分析血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17对新生儿HIE预后的预测价值。
1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 分析数据。计数资料行χ2检验；
计量资料行t检验。多组比较行单因素方差分析，事后行LSD-t 检验。对于MBP、HMGB1、IL-23、IL-17、四者联合预测新生儿HIE 预后，通过构建以组别为因变量，以MBP、HMGB1、IL-23、IL-1 4 项指标为自变量，构建Logistic 回归模型，通过回归方程MBP+（0.266/2.216）×HMGB1+（0.021/2.216）×IL-23+（0.016/2.216）×IL-27 确定联合指标水平。预测新生儿HIE预后的预测价值采用受试者工作特征（receiver operator characteristic curve，ROC）曲线评估，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.5～0.7 说明预测准确性低，AUC 为0.7～0.85 说明预测有一定准确性，AUC>0.85 说明预测准确性较高。P<0.05表示差异有统计学意义。
2.1 各组血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17水平比较 研究组血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17 水平与对照组比较明显较高（P<0.05），见表2。重度组血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17 水平与轻度组、中度组比较明显较高（P<0.05），中度组血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17 水平与轻度组比较明显较高（P<0.05），见表3。死亡组血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17水平与存活组比较明显较高（P<0.05），见表4。
表2 研究组和对照组血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17水平比较 （±s）Table 2 Comparison of serum levels of MBP，HMGB1，IL-23 and IL-17 between the study group and the control group （±s）
表2 研究组和对照组血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17水平比较 （±s）Table 2 Comparison of serum levels of MBP，HMGB1，IL-23 and IL-17 between the study group and the control group （±s）
组别研究组对照组t值P值n 87 87 MBP/（μg/L）1.97±0.78 0.78±0.21 23.990<0.001 HMGB1/（μg/L）6.77±2.94 0.25±0.05 20.671<0.001 IL-23/（ng/L）68.43±25.33 29.14±5.74 14.109<0.001 IL-17/（ng/L）82.55±29.58 36.99±5.46 14.129<0.001
表3 新生儿HIE不同严重程度血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17比较 （±s）Table 3 Comparison of serum MBP，HMGB1，IL-23 and IL-17 in neonates with different severity of HIE （±s）
表3 新生儿HIE不同严重程度血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17比较 （±s）Table 3 Comparison of serum MBP，HMGB1，IL-23 and IL-17 in neonates with different severity of HIE （±s）
注：与轻度组比较，aP<0.05；
与中度组比较，bP<0.05
组别轻度组中度组重度组t值P值IL-17/（ng/L）68.39±28.43 85.85±22.88a 108.42±32.01ab 16.509<0.001 n 41 27 19 MBP/（μg/L）1.69±0.24 2.03±0.19a 2.52±0.37ab 65.803<0.001 HMGB1/（μg/L）5.60±2.69 7.11±2.04a 8.79±3.41ab 9.474<0.001 IL-23/（ng/L）56.12±19.33 71.48±19.59a 90.63±28.30ab 16.894<0.001
表4 新生儿HIE不同预后血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17比较 （±s）Table 4 Comparison of serum MBP，HMGB1，IL-23 and IL-17 in different prognosis of neonates with HIE （±s）
表4 新生儿HIE不同预后血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17比较 （±s）Table 4 Comparison of serum MBP，HMGB1，IL-23 and IL-17 in different prognosis of neonates with HIE （±s）
组别死亡组存活组t值P值n 22 65 MBP/（μg/L）2.34±0.46 1.85±0.31 5.597<0.001 HMGB1/（μg/L）9.41±3.26 5.87±2.21 5.706<0.001 IL-23/（ng/L）91.82±27.98 60.51±18.80 5.921<0.001 IL-17/（ng/L）109.59±31.46 73.40±22.69 5.837<0.001
2.3 血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17预测新生儿HIE 预后的价值分析 ROC 曲线分析显示，血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17 预测新生儿HIE 预后的AUC 分 别 为0.800、0.838、0.753、0.778，将MBP、HMGB1、IL-23、IL-17 纳入Logistic 回归分析，根据回归结果中的回归系数值拟合四项联合诊断的数值计算公式：四者联合=MBP+（0.266/2.216）×HMGB1+（0.021/2.216）×IL-23+（0.016/2.216）×IL-27，经SPSS 22.0 统计得出联合数据。进一步分析显示，四者联合预测新生儿HIE预后的AUC为0.899，预测准确性高。见表5、图1。
图1 血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17 预测新生儿HIE 预后的ROC曲线Figure 1 ROC curve of serum MBP，HMGB1，IL-23 and IL-17 in predicting the prognosis of neonates with HIE
表5 血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17预测新生儿HIE预后的AUC比较Table 5 Comparison of AUC of serum MBP，HMGB1，IL-23 and IL-17 in predicting the prognosis of neonates with HIE
根据最佳临界值，当MBP 的截断值为1.85 μg/L时，敏感度为95.5%，特异度为49.2%；
当HMGB1 的截断值为7.95 μg/L 时，敏感度为72.7%，特异度为87.7%；
当IL-23 的截断值为100 ng/L 时，敏感度为50%，特异度为100%；
当IL-17 的截断值为65 ng/L时，敏感度为100%，特异度为50.8%；
当四者联合的截断值为4.2414 时，敏感度为90.9%，特异度为84.6%。见表6。
表6 血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17预测新生儿HIE预后的相关指标及最佳临界值Table 6 Relative indexes of serum MBP，HMGB1，IL-23 and IL-17 to predict the prognosis of neonates with HIE and the optimal critical value
HIE是由脑部缺血缺氧导致，其发病的主要机制是氧化应激、炎症反应、免疫功能失调、围生期的缺血再灌注等，导致脑血流减少或暂停，引发脑损伤，致神经系统相关后遗症，甚至死亡［7-10］。研究表明促炎因子会导致HIE 患儿的神经系统损伤，缺血的脑组织会对小胶质细胞起激活作用，促进炎性因子分泌，加重对神经元的损伤，导致预后不良［8，11-15］。因此，及早预测HIE患儿的预后，并早期给予有效干预，对减少死亡、神经系统相关后遗症具有重要作用。
MBP能够维持神经元髓鞘的功能以及结构的稳定性，正常情况下脑组织的MBP呈极低表达，脑损伤时脑组织的神经细胞被破坏，血-脑屏障的通透性发生变化，MBP 进入脑脊液中，然后经血-脑屏障进入血清，导致血清MBP水平升高［9］。HIE患儿血清MBP呈高表达，且病情越严重血清MBP 水平越高［10］。本研究中研究组血清MBP 水平明显高于对照组，HIE患儿血清MBP水平比较，重度组>中度组>轻度组，说明HIE 患儿血清MBP 呈高表达，且病情越严重血清MBP 水平越高。本研究还显示，死亡组血清MBP 水平明显高于存活组，进一步的ROC 曲线分析显示，MBP预测新生儿HIE预后的AUC为0.800，最佳截断值为1.85，约登指数为0.447，敏感度、特异度分别为95.5%、49.2%，说明MBP对新生儿HIE预后具有一定的预测价值。
HMGB1 是非组蛋白，在内皮细胞、胶质细胞中广泛表达，能够介导炎症反应、促进氧化应激、稳固细胞核的结构、调节基因的转录等。发生HIE 时机体存在严重的氧化应激，HMGB1 可促进氧化应激，导致机体产生超氧化物、过氧化物等氧自由基，损伤细胞膜的受体蛋白，抑制神经元的损伤修复、增殖等，致使神经元大量死亡，导致神经功能损伤［11，16-19］。新生儿HIE 血清HMGB1 水平呈高表达，且HMGB1水平与病情严重程度有关［12，20-24］。本研究中研究组血清HMGB1水平明显高于对照组，新生儿HIE血清HMGB1 比较，重度组>中度组>轻度组，说明新生儿HIE 血清HMGB1 水平呈高表达，且病情越严重血清HMGB1 水平越高。本研究还显示，死亡组血清HMGB1水平明显高于存活组，进一步的ROC曲线分析显示，HMGB1 预测新生儿HIE 预后的AUC 为0.838，最佳截断值为7.95，约登指数为0.604，敏感度、特异度分别为72.7%、87.7%，说明HMGB1对新生儿HIE预后具有一定的预测价值。
Th17细胞能够分泌IL-23、IL-17，在感染、自身免疫性疾病中发挥作用。IL-23是促炎性细胞因子，主要在巨噬细胞和树突状细胞中表达，能够促进Th17细胞分泌IL-17，与IL-17 形成免疫级联效应，共同加剧新生儿HIE 的炎症反应，加重患儿的神经系统损伤。IL-17 是炎症微调因子，由Th17 细胞分泌，对中性粒细胞起促进作用，激活下游炎症因子，从而参与HIE的发生及发展过程。研究表明IL-17能够反映急性脑梗死、脑胶质瘤等脑损伤的炎症情况，在脑损伤的早期诊断以及预测预后中具有重要作用［25-28］。研究表明新生儿HIE血清IL-23、IL-17与疾病炎症程度呈正相关，且对新生儿HIE 的预后具有一定的预测价值［29-40］。本研究中研究组血清IL-23、IL-17水平明显高于对照组，新生儿HIE 血清IL-23、IL-17 水平比较，重度组>中度组>轻度组，说明新生儿HIE 血清IL-23、IL-17 水平呈高表达，且病情越严重血清IL-23、IL-17 水平越高。本研究还显示，死亡组血清IL-23、IL-17 水平明显高于存活组，进一步的ROC 曲线分析显示，IL-23、IL-17 预测新生儿HIE 预后的AUC分别为0.753、0.778，最佳截断值分别为100、65，约登指数分别为0.500、0.508，敏感度、特异度：IL-23分别为50%、100%，IL-17 分别为100%、50.8%，说明IL-23、IL-17 对新生儿HIE 预后具有一定的预测价值。四者联合预测新生儿HIE预后的AUC为0.899，高于单独指标的预测价值，最佳截断值为4.2414，约登指数为0.755，敏感度、特异度分别为90.9%、84.6%，可对单项检测中敏感度低的问题进行弥补。因此，临床可加强血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17 的检测，提高综合预测价值。
新生儿HIE 血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17 呈高表达，且病情越严重血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17水平越高，血清MBP、HMGB1、IL-23、IL-17联合对新生儿HIE死亡具有较好的预测价值。本研究样本相对较少，今后仍有待加大样本量进行进一步的深入研究验证。
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