KCNQ2基因突变致新生儿惊厥5例临床分析*

时间：2023-06-26 13:35:03　来源：雅意学习网本文已影响人

奚敏，刘玲，崔珊，马莉莎，谭茜

云南省昆明市儿童医院新生儿科，云南昆明 650200

新生儿惊厥是临床上常见的新生儿神经系统疾病，常见的新生儿惊厥病因包括缺血缺氧性脑病、脑膜炎、颅内出血、维生素B6缺乏、戒断综合征/药物作用、脑梗死、静脉血栓、脑发育不良、遗传代谢病、低钙血症、家族性新生儿惊厥等[1]，明确其病因很重要，因为病因往往是进行针对性治疗和评估预后的关键[2]。临床上部分发生惊厥的新生儿常规检查未发现确切病因，需进行基因检测进一步明确。现将本院收治的5例KCNQ2基因突变致新生儿惊厥病例的临床资料和基因检测结果进行总结、分析，以供临床参考。

1.1一般资料 2016年12月至2021年4月，本院收治了5例诊断为新生儿惊厥并经基因检测发现KCNQ2基因突变的患儿，其中男3例，女2例；
早产儿1例，足月儿4例；
出生体质量2 550～3 350 g,中位出生体质量为3 200 g；
发病年龄1～6 d，中位发病年龄2 d；
顺产3例，剖宫产2例；
平均孕周(38.31±1.09)周；
患儿母亲生产情况：3例G1P1，1例G3P1，1例G2P2。5例患儿父母均健康、非近亲婚配。患儿出生时均无窒息抢救史。入院后完善常规检查(血常规、肝肾功能、电解质、血氨、脑脊液常规+生化、血/尿遗传代谢筛查、头颅磁共振成像)结果均提示正常。

1.2神经系统表现、基因诊断结果、治疗及转归情况 5例患儿均以全身强直性惊厥发作为首发症状就诊，长程视频脑电图以暴发抑制及多灶性尖波发放改变为主。5例患儿均进行全外显子二代测序，结果显示均为KCNQ2基因杂合突变，未发现新发突变；
3例患儿为自发突变，2例患儿为来源于父亲的杂合突变；
2例患儿首选苯巴比妥口服，惊厥控制不佳，后改为两种药物联用(其中1例为苯巴比妥联合丙戊酸钠，1例为左乙拉西坦联合奥卡西平)，治疗后惊厥控制可；
2例患儿首选左乙拉西坦口服，其中1例惊厥控制可，1例惊厥控制不佳且合并营养不良，最终调整为左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸钠3种药物联用；
1例患儿首选托吡酯，惊厥控制可。随访至3月龄时，病例2、3、4、5病情控制较好。见表1。

表1 患儿神经系统表现、基因诊断结果、治疗及转归情况

新生儿惊厥是新生儿中枢神经系统最常见的疾病之一，病因复杂，随着医学诊断技术的不断提高，分子遗传学诊断使临床对惊厥的认识进一步加深。基因检测可以帮助临床明确不明原因惊厥患儿的病变基因，为新生儿不明原因惊厥的诊断提供非常有力的帮助[3]。从分子遗传学角度，钾离子通道家族基因KCNQ2和KCNQ3的突变均可引起新生儿惊厥[4]，本文报道的5例患儿均为KCNQ2基因突变所致惊厥。KCNQ2基因位于20q13.33，编码电压门控钾离子通道，主要在大脑中表达，KCNQ2基因杂合突变会导致一系列以新生儿惊厥为表型的疾病，包括从临床症状最轻的良性家族性新生儿惊厥1型到临床症状最重的早期婴儿癫痫性脑病7型[5]。PISANO等[6]认为，KCNQ2基因相关脑病患儿大多在出生后1年内发作和缓解，但所有患儿均会发生中重度的发育迟缓，而除KCNQ2基因突变性质影响患儿预后外，早期优化治疗、控制惊厥的患儿与其他未采取早期干预措施的患儿相比，也会有更好的预后。本文病例2、3、4、5随访至3月龄时惊厥控制较好，无营养不良表现，提示早期优化治疗可改善患儿短期预后，长期预后情况仍需进行长期随访以明确。

对于新生儿惊厥的治疗目前尚无用药指南。频发惊厥或惊厥持续状态首要治疗原则是立即控制惊厥。对于明确惊厥原因的新生儿(如窒息、电解质紊乱、低血糖症、中枢神经系统感染等)，治疗方案以治疗原发病为主。美国加利福尼亚大学的1项研究收集了6 099例新生儿惊厥病例进行治疗效果评估，结果提示，苯巴比妥仍是一线治疗药物，苯妥英钠是二线治疗药物，左乙拉西坦是三线治疗药物[7]。文献报道，钠通道阻滞剂苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平对新生儿惊厥有一定疗效，可能是由于电压门控钠离子通道和KCNQ2基因编码的钾离子通道可形成通道复合物，调整其中的一个通道可以使整个通道复合物的功能发生改变[8-9]。同时有研究表明，奥卡西平为KCNQ2基因突变相关癫痫的有效治疗药物，托吡酯也是单药治疗KCNQ2基因突变相关癫痫的推荐药物之一[10]。近年来，新型抗惊厥药物如左乙拉西坦、托吡酯等在新生儿难治性惊厥的治疗中发挥了重要作用。本文中所有患儿均为新生儿期发病，1例首选左乙拉西坦，1例首选托吡酯单用患儿取得了较好疗效，2例调整用药为两种药物联合使用(分别为苯巴比妥联合丙戊酸钠、左乙拉西坦联合奥卡西平)后才取得较好疗效，1例调整用药为3种药物联合使用(左乙拉西坦联合托吡酯、丙戊酸钠)，但仍预后不良。因此，左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸钠、奥卡西平等抗惊厥药物在KCNQ2基因突变所致新生儿惊厥的治疗中单用或联用的疗效仍需要收集更多的样本进行持续研究。

当新生儿发生惊厥时，需积极寻找惊厥的病因。分子遗传学诊断技术对明确新生儿惊厥病因有很大的帮助，不仅有利于诊断，而且对治疗及预后有进一步的提示作用。研究证明，KCNQ2为新生儿惊厥最常见的突变基因，为出生后1年内发生惊厥患儿的第3位常见突变基因[11]，所以KCNQ2基因筛查应列入不明原因婴儿期特别是新生儿惊厥的诊断工作中。在治疗方面，苯巴比妥仍是一线治疗药物，若惊厥不能控制或反复发作，可考虑二线治疗药物或新型抗惊厥药物。

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