慢性冠状动脉综合征病人肝细胞生长因子的表达及其诊断价值
时间：2023-06-26 08:55:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
姚俊秀 郭进春 郝小丹 李龙心 杨雪 王璋
CHD是威胁全球人民健康的重要疾病之一。《中国心血管健康与疾病报告2020》[1]提示,CHD患病率及死亡率呈上升趋势。因此,研究CHD的诊断标志物有利于预测CHD的发生及早期干预，更有利于动脉粥样硬化性心血管疾病的防治。
根据《2019 ESC慢性冠状动脉综合征的诊断和管理指南》[2]诊断标准将CHD分为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)和慢性冠状动脉综合征(chronic coronary syndromes,CCS)[2]。CCS可表现为ACS之外CHD的各种临床表现，且与ACS之间存在相互转变，一旦CCS病人进展为ACS病人，将带来急性心血管事件发生，甚至危及生命。在临床工作中存在部分CCS病人冠脉造影检查结果阴性的情况，为了减少不必要的有创检查，寻找CCS的有效诊断指标，达到早期识别CCS，显得尤为重要。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)是一种来源于间质细胞衍生的多功能细胞因子，广泛存在于心血管系统中，具有抗炎、保护血管内皮功能、促进血管新生、抑制细胞凋亡和抑制心室重构等多种生物学作用[3]。HGF与CCS的相关性目前临床研究相对较少，本研究拟探讨HGF与CCS的相关性，以期为CCS的诊治提供新的思路。
1.1 研究对象 根据《2019 ESC慢性冠状动脉综合征的诊断和管理指南》诊断标准，收集2020年3～10月在西部战区总医院心内科住院临床诊断或者怀疑为CCS并拟行冠脉造影的病人89例，年龄60～70岁，平均(65.66±3.49)岁，其中男54例，女35例。根据冠脉造影检查结果，明确诊断为CCS病人56例，非CHD病人33例。冠状动脉造影的结果由 2 名有经验的心内科介入医师判读，以任何一支冠状动脉狭窄程度≥50%作为CHD的诊断标准[4]。纳入标准：临床诊断或者怀疑CCS病人；
年龄≥60岁。排除标准：ACS和脑卒中急性期；
各类肝炎病毒携带者及肝功能异常者；
急性肠炎及感染性疾病者；
慢性肾功能不全，或者合并严重疾病，预期寿命不足1年；
不易配合(智力、听力、肢体活动明显障碍)。本研究经过医院伦理委员会批准(批件号：2020ky028)，所有研究对象均知情同意。
1.2 资料收集和HGF检测 收集所有研究对象的身高、体质量、血压、一般信息(包括年龄、性别、职业、吸烟史、饮酒史)、高血压史、糖尿病史、慢性肾病史、肝病史、脂代谢紊乱病史及目前治疗用药情况等。
采集所有对象入院后空腹静脉血，采用Merck Millipore液相蛋白芯片分析检测HGF血清浓度，试剂盒购自Merck Millipore公司，检测仪器为Luminex液相芯片仪MAGPX12157001，按照仪器和试剂说明书进行操作。使用贝克曼AU5821全自动生化分析仪检测FPG、血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、肾功能[BUN、肌酐(Cr)、预估肾小球滤过率(eGFR)]及BNP水平。同时，心脏彩超检测LVEF。
2.1 2组临床基本资料及HGF比较 CCS组与非CHD组间年龄、BMI、SBP、DBP、TG、FPG、BUN、LVEF、BNP、性别、烟酒嗜好、血脂异常、血压不达标人数占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
CCS组的糖尿病和服用降脂药物占比及HGF水平显著高于非CHD组(P<0.05)；
TC、LDL-C、HDL-C水平均低于非CHD组(P<0.05)。见表1。
表1 PSM前后2组临床基本资料及HGF比较[M(Q1，Q3)]
2.2 PSM后2组临床基本资料及HGF比较 将所有研究人群进行PSM，得到CCS及非CHD病人各32例。PSM后2组年龄、BMI、血压、血糖、血脂、肾功能、性别、基础疾病占比差异均无统计学意义(P>0.05)；
CCS组的HGF水平显著高于非CHD组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
2.3 PSM前CCS影响因素二元Logistic回归分析 由于TC、LDL-C之间存在显著相关性，故将二者进行降维处理后再进行回归分析。共线性诊断提示Durbin-Watson值2.212，VIF值均<2，说明本研究的89个样本相互独立，且不存在共线性问题。将TC和LDL-C降维后指标、HDL-C、HGF、糖尿病、使用降脂药物纳入二元Logistic回归模型，经Hosmer-Lemeshow检验P>0.05，说明观察数据与回归模型拟合状况良好，结果可以真实反映原始变量间的真实关系。未校正混杂因素下，HGF水平越高和使用降脂药物是CCS的危险因素。校正年龄、性别、BMI后，HGF(OR=1.004，95%CI：1.001～1.007，P<0.05)、使用降脂药物(OR=5.298，95%CI：1.361～20.623，P<0.05)、糖尿病(OR=13.247，95%CI：1.153～152.251，P<0.05)是CCS的危险因素。见表2。
表2 PSM前CCS患病影响因素的Logistic回归分析
2.4 PSM后CCS影响因素二元Logistic回归分析 PSM后将HGF纳入二元Logistic回归模型分析，校正年龄、性别、BMI混杂因素前后均显示，HGF越大，患CCS风险越高，具有统计学意义(OR=1.004，95%CI：1.001～1.007，P<0.05)。
2.5 CCS预测因子分析 PSM前后HGF与CCS均存在相关性，绘制PSM前HGF预测CCS的ROC曲线，结果提示：AUC为0.677(95%CI：0.567～0.788，P<0.05), 敏感度为48.2%，特异度为87.9%,最佳截断值为505 pg/mL。
CHD是威胁全球人民健康的重要疾病之一。目前许多生物标志物已被证明与CHD的发展和临床结局相关。然而，只有少数生物标志物在CHD的诊治指南中被推荐，并在临床中常规使用。除了潜在代谢性疾病的指标(血糖、HbA1c和LDL-C)外，目前普遍用于心血管系统预后的生物标志物有N末端B型利钠肽素(NT-proBNP)、BNP、心脏特异性高敏肌钙蛋白T(hs-cTnT)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)[5-9]。但这些标志物多用于预示急性心血管事件，而在CCS中，上述标志物却无明显变化或者其变化不能准确预测该病的发生。我们的研究主要寻找CCS的相关标志物并探讨其诊断价值。
HGF最开始是在肝切除术后的残余肝组织中被发现的，后来对其来源及特性进行深入研究发现，人类HGF基因位于染色体7q21.1上，编码一种由间充质细胞分泌的蛋白，该蛋白是一种来源于间质细胞衍生的多功能细胞因子，广泛存在于心血管系统中，它可以与原癌基因 C-met 编码的特异性受体结合后发挥抗炎、保护血管内皮功能、促进血管新生、抑制细胞凋亡和抑制心室重构等多种生物学作用[3，10]。有临床研究发现，HGF与CHD病人心血管死亡率独立相关[12]。前期有研究表明，在正常人心脑血管组织中HGF的表达处于相对较低的水平，但是当心血管发生病变时，比如心脏压力负荷增加、缺血再灌注损伤或心力衰竭，心肌细胞则会根据上述病变的发生引起HGF的表达明显上调，当病情逐渐稳定后，HGF的表达趋于正常[13]。另外，HGF还参与调节因血管内皮细胞功能障碍引起的动脉粥样硬化的发病过程，当慢性心力衰竭急性加重发生时，HGF表达上调，当疾病稳定后其浓度又会显著降低[14]。有临床研究亦发现，年龄较大的CHD病人血清HGF可出现异常表达，且表达水平与病情严重程度相关；
HGF可与c-2met受体特异性结合，刺激新生血管生成。随着疾病严重程度的加重，血管损伤程度亦相应加重，机体因此代偿性诱导HGF生成，以促进内皮功能恢复和稳定粥样硬化斑块[15]。我们的研究发现，HGF与CCS相关，经PSM控制混杂因素前后两种方法分析均得出，CCS组HGF血清水平显著高于非CHD组(P<0.05)。PSM前后二元Logistic 回归分析均得出，HGF为CCS的独立危险因素，HGF水平越高，患CCS风险越高(OR均为1.003，1.004，P<0.05)。Decker等[11]在多种族研究中发现HGF的变化是CHD事件的独立预测因子。我们的研究与上述多项研究的结论一致。
大鼠、犬和猪心肌缺血模型证实，通过腺病毒-肝细胞生长因子(Ad-HGF)转染原代心肌细胞可导致HGF蛋白过表达，从而刺激内皮细胞的生长和迁移，诱导血管生成[16-17]。一项基因工程研究亦发现，HGF有促进血管再生、恢复心肌梗死后心功能的作用[18]。上述研究说明HGF具有保护心脏及冠脉血管的潜力。根据以上HGF的特性，推测其有望作为早期诊断冠脉粥样硬化的生化指标。我们的研究结果提示：HGF预测CCS的AUC为0.677(95%CI：0.567～0.788，P<0.05), 敏感度为48.2%，特异度为87.9%，其对CCS诊断有一定的价值，有望纳入CCS预测模型的构建指标，达到早期识别CCS病人的目的。目前临床上运用冠状动脉CT造影来早期发现CHD病人，但该项检查费用较高，且存在经静脉使用造影剂情况，存在造影剂过敏、肾毒性等不良反应，这对于老年病人，尤其肝肾功能不全的高龄病人来说存在一定的风险。HGF具有更简便、经济、安全等优势。
综上所述，本研究结果提示HGF与CCS密切相关，血清HGF水平越高，CCS风险越高，其对CCS病人有一定的预测价值。但本研究也存在不足之处：研究对象仅局限于本中心，样本量较小，缺乏多区域、多种族及高龄病人的数据分析，而且缺少ACS病人的数据，下一步将扩大样本量，纳入ACS病例，分析HGF与不同状态CHD以及不同程度冠脉狭窄的关系，为CHD的防治提供新思路。
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