光电化学在有机合成中的应用

蔡浩然，姚夏奕，曹宇超，陆泽鹏，卞江

北京大学化学与分子工程学院，北京 100871

电化学有悠久的历史，最早的电化学实例可以追溯到意大利科学家Volta，他在1800年发明了著名的伏打电堆[1]。在随后两百年的时间里，电化学领域吸引了一批又一批的有机化学家投身其中[2–7]，到如今电化学已发展成为一个独立的化学分支领域。电化学过程能够生成常规手段难以得到的高活性中间体，如自由基、自由基离子和电子转移复合体等。此外，使用电力也可以减少各种氧化还原试剂的使用[8]，符合当前低碳减排的发展趋势和需求。然而在电解过程中，由于在电极表面和溶液的界面处电子的有效传递效率较低，因此电化学生成的物种容易发生过度还原(氧化)、自由基偶联以及电极钝化过程[9]等不利的副反应。

与此同时，光化学在有机合成领域中也已取得了长足进展，在近二三十年里得到广泛关注[10–15]。光化学和电化学类似，都通过外界输入能量来活化底物[8]，并且均以电子为中间物种[9]。然而，光化学亦有其局限性，如可见光能量太低，不能完成诸如由CO2和H2O制备葡萄糖等很多反应[16–18]等。因此，随着光化学和电化学的兴起，有机合成化学家们开始将光化学和电化学结合起来，使得二者之间可以取长补短(图1)。

图1 光电化学的示意图

光化学与电化学相结合成为光电化学(photoelectrochemistry)，它主要分为以下三种方法：电介光 催 化(electrochemically-mediated photoredox catalysis，EPC)、 去 耦 光 电 化 学(decoupled photoelectrochemistry，dPEC)以及界面光电化学(interfacial photoelectrochemistry，iPEC)。本文将着重介绍前两种方法，具体原因会在第3.3节谈及。

2.1 EPC的概念

Moutet和Reverdy在20世纪70年代首次采用EPC方法，研究了由电化学方法产生的吩噻嗪自由基阳离子的光激发[19]。他们首先用电化学方法，将吩噻嗪(phenothiazine，PTZ)转变为自由基阳离子PTZ∙+然后通过光化学方法，使其与1,1-二苯基乙烯(1,1-Diphenylethylene，DPE)反应，得到产物1和2(图2)。随后，Rusling证明，4-氯联苯的还原可以通过由光和电激发生成的蒽自由基阴离子形式的超级还原剂来完成[20]。

图2 吩噻嗪自由基阳离子的光致激发

由此可见，电介光催化的基本思路就是：使用电流生成氧化(还原)性物种，然后通过光照对该物种进行活化，使其由基态成为激发态从而增强其氧化(或还原)能力。近年来，电介光催化的主要应用有[8]：i) 替代有催化剂毒性的化学氧化剂或还原剂；
ii) 在温和条件下生成高活性的反应中间体；
iii) 活化具有高氧化还原电位的惰性化学键。

2.2 EPC的应用

2.2.1 C―C键的合成

C―H键能高，而外加电流可活化C―H键[21]，这为C―C键的合成提供了一个思路。而使用光和电流共同作用，也能够起到同样的效果。下面介绍几种不同的C―C键活化策略。

Ackermann小组报道了芳环的一种三氟甲基化方法[22](图3)。他们选择使用高氯酸(9-均三甲苯基-10-甲基吖啶) (9-Mes-10-methyl acridinium perchlorate，[Mes-Acr+]ClO4−)作为光催化剂，并以价格相对低廉的KOAc作为电解质，在室温条件下，在芳环上成功地引入了三氟甲基。在这个例子中，电化学和光化学步骤以串联的方式进行，使得催化剂量的染料催化剂活化，从而推动甲基化的反应顺利进行。这正是EPC与dPEC之间的重要差别之一。

图3 光电化学三氟甲基化及可能机理

三氟甲基自由基比较稳定。那么，有没有什么办法能够通过生成一个相对来说不稳定的烷基自由基来实现C―C键的合成呢？厦门大学徐海超小组用羧酸解决了这个问题[23]。利用CO2作为气体小分子的强可离去性带来的反应熵增效应，推动烷基自由基的生成，可使烷基化反应得以顺利进行。他们以取代喹啉3和环己酸4为原料，并以CeCl3∙7H2O作为光催化剂、nBu4NCl为支持电解质，在392 nm的LED灯下反应17 h，最终以91%的产率分离出产物5 (图4)。

图4 喹啉的烷基化

他们也给出了另一种烷基化方法[24]，通过1,4-二氢吡啶衍生物以氧化芳构化的形式来提供烷基自由基。以蓝光和2 mA电流激发以及在光敏染料Mes-Acr+的催化下，喹啉6和二氢吡啶物种7发生反应，能够生成异丙基取代的产物8。

这类反应也应用了光敏催化剂的特性，机理大体类似。如他们亦发现酰胺9和叔丁基三氟硼酸盐10可以在光敏化剂存在下制备吲哚衍生物11。该反应使用氧化的方式使得C―B键发生断裂生成叔丁基自由基(图5)。

图5 有烷基自由基生成的烷基化反应

2.2.2 C―N键的合成

目前已经有多种EPC反应的催化剂。如，Lambert小组使用三(2,6-二甲基环己胺基)环丙烷正离子12 (Trisaminocyclopropenium，TAC+)作为反应的光催化剂[25]，成功活化了C―H和N―H键，从而合成了C―N键。他们对氧化电位很高的苯(Eox= 2.48 V)进行了研究。该反应在使用1.5 V电压、23 W的荧光灯(compact fluorescent light，CFL)以及催化量的TAC+的条件下进行，成功实现了13的C―H和14的N―H之间的氧化偶联反应，最终以65%的产率得到了产物15 (图6)。

图6 C―H键胺化

还有一类C―N键合成的例子是叠氮化反应。武汉大学雷爱文小组使用了EPC方法使叠氮化钠参与反应，在光照和电流的作用下利用Mn化合物的助催化作用，成功地得到了叠氮化的产物17[26](图7)。经过研究，他们提出了一种可能的机理。9-芴酮(9-fluorenone)经过光激发得到激发态中间体，该中间体与化合物16经过氢原子转移(hydrogen atom transfer，HAT)过程后得到9-羟基芴自由基和苄位自由基，前者随后在阳极上以单电子转移(single electron transfer，SET)方式重新生成9-芴酮。MnII配合物与N3−离子配位，随后在阳极被氧化，得到MnIII配合物。该配合物迅速同苄位自由基反应，生成叠氮基取代的产物，同时生成MnII配合物。

图7 光电化学叠氮化与可能机理

2.2.3 氧化

EPC方法的本质是电子转移，因此使用EPC方法也能够进行氧化反应。林松小组提出了一种EPC氧化环己醇的新策略[27]：用光敏染料四乙酸核黄素(riboflavin tetraacetate，RFT)及硫脲18催化，环己醇29便能在电流和光的协同作用下以96%的产率(91%的转化率)成功被氧化为环己酮20 (图8A)。

图8 A) 光电化学方法对醇的氧化；
B) 可能的中间体以及观察到的偶联副产物

硫脲18在这个反应中起到了关键作用。林松小组设计了多组实验，发现RFT经光持续激发后可以持续产生巯基自由基18a，它会在后续步骤中充当氧化剂的作用。他们在反应中观察到了18b中间体，表明有18a生成。

一般来说，一些高能中间体无法通过传统方法生成，而EPC恰好能够解决这个问题。实际上，单独使用电流或者光照，或许已经可以解决这类问题；
但是将两者结合起来使用，则会有事半功倍的效果。

将光能引入体系往往需要特殊的光敏染料作为催化剂，这样才能将光能转化为活泼的化学能并传递给底物，从而使反应顺利进行。此类染料的性质十分重要，但更为重要的是，这种光敏染料只需催化剂量就能够支撑一个反应的进行，而不需要加入等当量的物料，因此制备成本大大降低了。

EPC方法近年来越来越为有机化学家所青睐。然而该方法仍有很多问题亟待解决：1) 为确定反应该使用什么波长的光需要反复的光谱分析得出结论，并且需要大量的实验数据支持，程序极为繁琐；
2) EPC方法对反应设备、反应环境要求比较苛刻，因此要成为一种普遍的方法学还有很长的一段路要走。

前文讨论过的EPC的特征是在反应过程中，电化学和光化学步骤分步串联进行，来激活同一物种，最终生成目标中间体。而dPEC的策略则是电化学和光活化在互不干扰的两步起作用，如此可以分别激活两个反应机理中的不同组分。下面将介绍dPEC的一些应用。

3.1 C―C键的合成

dPEC最早可以追溯到Scheffold等人的工作，他们使用VB12物种来催化一个反直觉的α,β-不饱和羰基化合物的酰基化加成[28]。其中的一个例子使用乙酸酐来提供酰基，反应过程中成功实现了酰基自由基21的生成，这一关键步骤是通过光活化来实现的(图9)。

图9 伴随酰基自由基生成的酰基化反应机理

反应过程中，VB12物种在阴极得到两个电子，生成CoI配合物。首先乙酸酐对该配合物进行氧化加成，生成酰基配合物物种，随后在光催化下分解，生成CoII配合物与酰基自由基。然后，CoII配合物在阴极得到电子，还原成CoI配合物；
而生成的酰基自由基21与α,β-不饱和酯22发生1,4-加成，生成的自由基中间体在电流推动下被氢原子自由基(H∙)捕获，最终便得到了极性反转的Michael加成产物。该循环的关键一步是Co―C键的均裂，这一步是通过光的参与而进行的，而外加电流则起到启动和维持反应的作用。

3.2 C―N键的合成

HLF (Hoffmann-Lö ffler-Freytag)反应[29–31]在C―N键的合成中是常用的策略，该方法利用C―H键与N―H键之间的偶联合成C―N键。这个方法最初只采用了电化学法。Stahl小组研究了如图10所示的底物分子，总结了三种实现偶联的策略[32]，即：i) ET-PT-ET法(electron transfer-proton transferelectron transfer)来形成苄基正离子；
ii) 碱促的质子耦联电子转移法(proton coupled electron transfer，PCET)来形成氮自由基；
iii) 溴催化氧化法，以形成N―Br中间体。

Stahl小组认为这些方法都有其局限性。电化学方法无法避免对富电子的非底物物种的无效氧化，因此极有可能得到出乎意料的产物。为保证氧化的效率，很多小组均尝试过新方法：使用化学计量的化学氧化剂，加入催化量的碘化物并加以可见光照射[33–36]。该法也能够实现这一氧化过程，但仍然使用了外加的氧化剂。而Stahl小组则利用电化学代替了外加氧化剂。使用碘的好处是，它的氧化电位更低，因此它更加容易在较低的电压下完成反应循环；
与此同时，碘循环能和更多的底物兼容，具备很好的普适性，因此可以在更多种类的合成中发挥作用(图10)。

图10 四种实现C―N键偶联的方法

在合成化合物24b与25b的实验(图11)中[32]，Stahl小组的方法体现出了其优势。在该转化过程中，24b分别在I、II、III条件下得到了理想的产率与转化率，但生成25b的反应转化率虽高产率却不理想(如表1所示)。但是如果在图11所示条件下使用TBAI催化该合成反应，25b的产率可达75%，分离产率可达72% (图11)。

图11 碘催化电氧化

表1 几种C―H胺化电化学方法的比较

dPEC方法与EPC方法的本质区别在于光过程与电过程结合的紧密程度。显然EPC方法将光过程与电过程作为连续步骤处理，实现了更为紧密的光电结合。

虽然dPEC本身并未将光、电的作用设计为紧密结合的连续步骤，但是光、电在催化循环中的作用都是不可或缺的。在dPEC方法中，通常光照在反应关键步骤起到作用，而电流则起到了启动和维持反应进行的作用。电化学相较于一般的氧化还原牺牲剂有如下的优势：1) 电化学可以调控氧化还原电位，不易出现过度氧化等现象；
2) 电化学可以稳定氧化还原过程，并且持续时间更长，不会像化学氧化还原牺牲剂一样随时间推移而消耗，最终造成反应效率的下降。与EPC中光、电的协同作用相比，dPEC更倾向于以光化学作为反应主导，而以电化学为辅助。

在界面光电化学(iPEC)中光化学则更为边缘化。iPEC方法旨在以光激发半导体电极来生成电流，从而催化反应的进行[37–39]。iPEC法的重点在于：1) 如何寻找合适的半导体电极，使其光电流刚好能够催化反应进行；
2) 什么反应恰好能够在光电流的窗口电位内进行催化。本文侧重于探讨光电化学中光与电的充分结合对于反应过程的促进，而iPEC方法更关注电极材料的选择，因此本文中不再对iPEC进行讨论。

此外值得一提的是，对于光电化学领域的专业名词，现在仍无通行的标准。在很多文献中[8,40]，EPC、dPEC、iPEC等名词之间的分别并不是那么清晰。

相当数目的光电化学相关反应中使用了诸如Mes-Acr+或RFT等有机染料分子，因此找到合适的有机染料分子是PEC必须解决的问题。显然，大部分染料分子的吸收峰都在可见光区，这使得它们极易形成分子激发态。但在催化循环中，只具备该性质并不足以成为PEC反应的催化剂。活化后的有机染料分子同时要具备合适的电位，才能氧化或还原稳定的C―H键或者N―H键。

本节针对现有PEC反应使用过的光催化剂进行了整理，并且对各种催化剂的电化学和光化学性质进行了统计分析。

4.1 两种光敏分子催化的机理

König小组对EPC方法提出了“SOMO-HOMO反转”(SOMO-HOMO inversion)的概念[40]。无论是用于氧化还是还原反应，光电催化剂都需要经历一个电激发过程与一个光激发过程以产生一个电介光氧化还原催化剂(electromediated photoredox catalyst)。例如，在电流作用下，还原剂分子的LUMO轨道上填入一个电子，该LUMO轨道变成SOMO轨道；
随后在光的作用下，HOMO轨道上的一个电子被激发到SOMO轨道上，最终表现出来的结果就像是HOMO轨道和SOMO轨道发生了“反转”。例如9,10-二氰基蒽(9,10-Dicyanoanthracene，DCA)用作催化还原时与PTZ用作催化氧化时便是如此(图12)。

图12 “SOMO-HOMO反转”示意图

除了以HOMO-SOMO反转的方式生成超级氧化剂或还原剂，更多数的分子仅通过光激发的方式生成氧化还原剂，此时电流起到再生催化剂的作用。例如前文中提到的Mes-Acr+催化剂，就是以这种方式活化的。

4.2 几种染料分子的光谱吸收峰和氧化还原电位

表2中汇总了多个染料分子(图13)的吸收光谱数据与激发后的氧化(还原)电位，并作了统计。

图13 几种染料分子的结构式

表2 染料分子的吸收峰与氧化(还原)电位

可以发现，电介光氧化还原催化剂相比光催化剂具备更高的氧化还原电位，这使得诸如2.2.3节中的脂肪醇氧化反应等需要高电位的氧化反应，以及诸如卤代芳烃还原反应等需要强负电性的还原反应有了可能性。

这种高电位的产生和共轭体系的电子密度密切相关。例如，在DCA中，两个氰基取代之后的蒽环骨架，由于氰基的吸电子效应，使蒽环具有一定的氧化性；
而通过光、电的激发，可使其氧化性大大增强。这与基态2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(2,3-dicyano-5,6-dichlorobenzoquinone，DDQ)被激发为三线态3DDQ*[43]有相似之处。同时，在PTZ中，由于氮和硫为给电子基团，使芳环具有还原性；
在光电激发后，PTZ便获得了更强的还原性。

TAC+与Mes-Acr+同为阳离子，却并未采取同一种催化机制。实验证明，Mes-Acr+与TAC+在反应中所扮演的角色并不相同，但Mes-Acr∙与TAC+却比较相近。

据我们推测，这与电介光氧化还原催化剂*TAC2+·中的六个甲基的位阻效应相关。六个甲基的存在使得*TAC2+·的稳定性大幅增加，这是由于六个甲基的排斥使得还原剂无法接近*TAC2+·，因此后者寿命延长，生成电解光氧化还原催化剂。此外，TAC+本身的共轭体系不大且分布较为离散，其可能具备高的HOMO-LUMO能级差，因此采取直接的光激发机制并不可行。

Mes-Acr+则具备不同的结构性质。DFT计算表明[44]，Mes-Acr+的均三甲苯基与吖啶基在空间中几乎处于正交关系，其HOMO与LUMO分别主要分布于均三甲苯基与吖啶基上(图14A)。若采取第一种活化机制，则均三甲苯基将发生电子转移，随后产生两正电环正交相连的、高度不稳定的结构。因此直接的光致激发机制对于Mes-Acr+来说是更为可能的路径(图14B)。

图14 A) 通过DFT理论计算得到的Mes-Acr+的HOMO和LUMO；
B) Mes-Acr+的光促催化循环

综上，寻找能够生成电介光氧化还原催化剂的光电催化剂应当满足以下几点要求：1) 具备大的共轭体系使得体系具备“SOMO-HOMO反转”的可能；
2) 依据电位要求对骨架进行修饰，使其具备顺应电位需求的电子密度；
3) 通过电化学方法完成电子转移(electron transfer，ET)过程后在可见光区有吸收峰；
4) 生成的电介光氧化还原催化剂具有一定的稳定性，能够在反应体系中存在足够长的时间以催化反应进行。相比之下，选择采取第二种催化机理的光敏染料的标准并非十分苛刻，只需在光敏染料的基础上寻找具有合适的氧化还原电位的分子即可。

光和电对化学反应的作用殊途同归，二者都是利用外界能量来对体系进行激发和活化，使反应得以跨越热力学或动力学上的能垒，得以大规模、高选择性、高环境友好性地合成产物。

从当今的化学学科发展来看，技术交叉和融合是整体的大趋势。吸纳和利用不同领域的知识、灵活运用各种方法有助于解决新出现的问题。在过去二三十年里，随着传统的有机化学方法已得到充分发展，而同时新的需求和挑战不断涌现，发展非传统或非常规的有机合成方法已经成为未来一段时期内的重要发展方向。

就目前而言，光电化学的基本优势[40]在于：1) 拓宽了单电子转移(SET)反应的电位窗口限制；
2) 采用更温和的反应条件，具备更高的官能团耐受性与更高的反应选择性；
3) 提高了反应的能量利用率和原子经济性。

目前，光电化学仍有很多局限。它的操作复杂、装置稀缺且普适性低，以及具体到某个分子体系时，光电化学反应的位点与作用效果仍难以预见。正因如此，光电化学技术仍有若干重要技术问题有待解决。不过可以相信，在未来一二十年，光电化学将迎来一波快速发展期，并带给我们更好的方法和对合成更好的理解。

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