儿童呼吸系统疾病相关肺高血压的诊治进展▲

黄丽莲 叶冰冰 苏丹艳 庞玉生*

1 广西医科大学第一附属医院儿科，南宁市 530021；

2 广西壮族自治区妇幼保健院厢竹院区儿童呼吸内科，南宁市 530023

【提要】 儿童肺高血压(PH)是以肺循环升高为特点的临床综合征，可引起右心衰竭甚至死亡。近年来，儿童PH的病因、发病机制、诊断和治疗等方面的研究均取得了重要进展，患儿的生活质量和生存率明显改善。阻塞性肺疾病、肺间质疾病、睡眠呼吸障碍、肺发育异常等呼吸系统疾病均可导致儿童发生PH。为提高临床医生对儿童呼吸系统疾病相关PH的认知，本文就儿童呼吸系统疾病相关PH的概况、发病机制、诊断、治疗进行综述。

儿童肺高血压(pulmonary hypertension,PH)的血流动力学定义是足月儿出生3个月以后海平面静息状态下，右心导管检查(right heart catheterization, RHC)测定的肺动脉平均压≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1]。2013年法国尼斯第5次世界肺高血压论坛上更新了PH的分类[2]：(1)肺动脉高压；
(2)左心疾病所致肺动脉高压；
(3)肺部疾病和/或缺氧所致肺动脉高压；
(4)慢性血栓栓塞性肺高血压；
(5)多因素所致的不明机制的肺动脉高压。阻塞性肺疾病、肺间质疾病、睡眠呼吸障碍、肺发育异常等呼吸系统疾病均可导致儿童发生PH。本文就儿童呼吸系统疾病相关PH的概况、发病机制、诊断、治疗进行综述，旨在提高临床医生对儿童呼吸系统疾病相关PH的认知。

1.1 阻塞性肺疾病相关PH 阻塞性肺疾病相关PH一般指的是成人慢性阻塞性肺疾病相关PH，儿童多数与闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans, BO)相关。儿童BO是由多种原因引起的、直径小于2 mm的小气道管壁纤维化、管腔阻塞的一种慢性病变，大多继发于呼吸道合胞病毒、腺病毒、肺炎支原体等引起的重症肺部感染(称之为感染后BO)，也有继发于自身免疫性疾病、Stevens-Johnson综合征、骨髓移植和肺移植等。在Chiu等[3]的研究中，10例BO患儿中有1例合并PH。YalÇin等[4]报告的20例BO患儿中有3例患儿合并PH。Chen等[5]对8例感染后BO患儿的随访资料进行分析，发现2例患儿继发PH。赵志鹏等[6]报告的147例BO患儿中，有1例并发轻度PH，治疗BO后PH消失。韦小红[7]报告31例BO患儿中有2例继发PH，肺动脉收缩压分别为39 mmHg和49 mmHg。

Singh等[8]认为，在慢性阻塞性肺疾病患者中，肺血管阻力的升高是机械因素、反射性缺氧性肺血管收缩和肺血管重构之间复杂相互作用的结果。在慢性支气管炎中，呼气气流受限会增加肺泡含气量，导致其过度充气扩张。当肺泡扩张时，相邻的肺泡内毛细血管被拉伸，直径减小。肺血流阻力随着肺泡内压的增加而升高，因为邻近的血管变长(阻力与长度成正比)，其半径变小(阻力与半径的4次方成反比)。此外，肺泡过度扩张还可能直接压迫这些毛细血管，进一步增加肺血管阻力。机体缺氧时肺血流量的主动调节也起着重要作用，这是机体的一种适应性反应，将肺血流从低氧分压区域分流出来，在优化通气/灌注匹配方面起着不可或缺的作用。诸多因素均可引起反射性缺氧性肺血管收缩：缺氧诱导因子在机体长期低氧情况下的表达升高，导致肺血管内皮细胞和平滑肌细胞内的各种血管活性因子、信号分子水平发生变化，血管平滑肌细胞内钙离子浓度升高，继而导致缺氧性肺血管收缩和结构重塑[9]。Adir等[10]研究发现，慢性阻塞性肺疾病合并重度PH存在基因易感性，如NOS3-VNTR4aa或4ab基因型、5-羟色胺转运体基因多态性等。儿童BO继发PH的病因和发病机制可能与成人慢性阻塞性肺疾病相关PH的存在差异，有待进一步研究与探讨。

1.2 肺间质疾病相关PH 间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是一类发生于支气管、细支气管、血管(包括毛细血管内皮细胞)、肺泡、肺泡间隔、末梢气腔隙周围的肺间质的以弥漫性炎症、纤维化、氧合障碍为特点的异质性疾病的总称。肺间质不可逆的纤维化病变常可导致肺循环血压进行性升高[11]。Klinger认为，成年人的ILD-PH患病率与其测量方法(RHC检查或超声心动图)等有关，而特发性肺纤维化患病率从32%到85%不等，结节病患者PH患病率从5%到74%不等，系统性硬化症患者PH患病率从5%到12%不等[12]。Farkas等[13]报告32%～85%的特发性肺纤维化患者合并PH，且随着特发性肺纤维化病程延长，患者的PH发生率逐渐增高。Bromley等的荟萃分析结果显示：每年儿童ILD的发病率为0.13/10万至16.20/10万，儿童ILD继发PH的发生率为25%～ 64%[14]。来自爱尔兰和英国的流行病学调查发现，0～16岁儿童ILD患病率估计为3.6/100万[15]。而澳大利亚儿童ILD患病率约为1.5/100万[16]。

ILD-PH的发病机制包括缺氧性肺血管收缩和血管重塑、进行性肺纤维化时发生的血管破坏、血管炎症、血管周围纤维化和血栓性血管病变[17]。ILD和PH共同的病理生理机制包括氧化-抗氧化失衡、一氧化氮生成减少、内皮素-1和促纤维化介质生成增加，使肺血管回路内的阻力增加，右心室后负荷增加，使右心室壁应力增加，心肌收缩能力受损，导致肺动脉高压。

1.3 睡眠呼吸障碍相关PH 儿童睡眠呼吸障碍疾病中危害最大的是阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)。儿童OSA是指儿童在睡眠时出现上气道部分或完全性阻塞，影响正常通气和睡眠结构导致的一系列病理生理改变。其病因除了扁桃体和(或)腺样体肥大最常见之外，颅面部畸形、神经肌肉病变和肥胖等因素也比较常见[18]。儿童OSA的发病率较成人低，2010年中国香港地区儿童OSA的患病率为4.8%[19]，2012年美国儿科学会指南指出儿童 OSA 患病率为1.2%～5.7%[20]。大多数研究表明：大约20%～30%的成年OSA患者有不同程度的PH[12]。Ismail等[21]的研究结果显示：有17%～70%的OSA患者合并PH。Burns等[22]的研究显示，163例OSA患儿中有3例(占1.8%)合并PH。Ingram等[23]的研究结果显示：OSA儿童中PH的发生率在0%～85%之间。OSA合并PH的发生机制：(1)上呼吸道阻塞导致肺泡缺氧，使肺血管阻力和毛细血管前肺动脉压增加；
(2)闭合的上气道产生的胸腔内负压进一步增加肺血流量；
(3)静脉回流的增加使室间隔向左移动，从而降低左心室顺应性，导致肺静脉压升高；
(4)在气道较小的儿童中，即使是气道半径的轻微缩小也会极大地增加阻力。

1.4 肺发育异常相关PH 肺发育异常相关PH的最常见病因是支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)。Klinger等[24]的研究报告：胎龄小于32周的早产儿直至纠正胎龄36周时仍依赖吸氧的可诊断为BPD；
胎龄24～25周和30～32周早产儿的BPD发生率分别为50.1%和4.1%，超低出生体重儿和极低出生体重儿的BPD发生率分别为70%和29.3%。Varghese等[25]的研究报告，因筛查标准、筛查方法和筛查时机不一致，文献报告的BPD患儿中PH发生率的差异很大，在10%～60%之间。2018年一项荟萃分析显示，在轻度、中度和重度BPD的婴儿中，PH的患病率分别为6%、12%和39%[26]。以往认为BPD以弥漫性气道损伤、平滑肌肥大、炎性细胞浸润和实质纤维化为特征。研究发现BPD是由早产儿出生后机械通气、高碳酸血症、感染、组织缺氧、心功能障碍和心内分流等引起的损伤，阻碍了肺和血管的发育。肺泡发育不良表现为肺泡结构的简单化、肺泡体积的增大和肺泡数量的减少。肺血管发育不良则表现为肺血管生长受限和血管床减少，影响气体交换，引起肺血管收缩和重塑，从而导致肺循环血压异常增高。

肺发育异常相关PH的发病机制尚不完全明确，但其中一个重要的分子机制是：当慢性缺氧和(或)胎儿早产时，机体一氧化氮合酶活性下降，一氧化氮生成也随之减少，使得一氧化氮舒张血管平滑肌细胞作用减弱，肺动脉压力升高[27-29]。

2.1 经胸超声心动图(transthoracic echocardiography,TTE) TTE因为无创、方便、快捷、廉价，所以被广泛用于PH的筛查、随访评估和危险分层[30]。TTE除了可以通过测量三尖瓣反流速度估测肺动脉收缩压，还能分析心脏解剖结构、心室大小和功能、瓣膜形态和功能等。King等[31]的研究显示：在TTE诊断为PH的患者中，有约87%患者经RHC证实存在PH。值得注意的是，虽然TTE检测三尖瓣反流峰速可用于评估肺动脉压力，但是部分PH患者监测不到三尖瓣反流信号；
在肺动脉平均压≥35 mmHg的患者中，三尖瓣反流的阳性率仅为80%，而在肺动脉平均压≥50 mmHg的患者中，三尖瓣反流的阳性率增加到95%以上[32]。

2.2 心电图 心电图是一种简单易行的检查手段，但其诊断PH的灵敏度和特异度均不高，不能作为PH的筛查手段。少数严重PH患者的心电图可出现肺型P波、电轴右偏、右束支传导阻滞，以及QTc延长等改变[33]。如患者存在QTc延长，可有心房扑动或心房颤动等，提示其预后不佳[34]。

2.3 胸部X线片 胸部X线片检查用于筛查肺部疾病和评估有无心脏增大、肺动脉段隆起、肺门血管扩张和肺水肿。右心室和右心房增大通常与严重PH相关，胸正位片用于评估心脏是否增大，心胸比例>0.5提示心脏肥大。右心缘由右心房形成，当前正中线到突出的右心缘距离超过44 mm时，提示右心房增大。在侧位片上，当胸骨后间隙充盈时，提示右心室肥大，心尖向上倾斜形成靴形心亦提示右心室肥大。但呼吸系统疾病相关PH患儿早期心脏大小改变不明显，故胸部X线片对早期PH的评估作用有限。

2.4 胸部CT与血管造影 非增强胸部CT可用于评估有无气道和肺发育异常、肺疾病的累及范围和严重程度，是确诊呼吸系统疾病的重要检查手段。血管造影可用于心血管疾病的临床评估，其通过测量心房和心室壁厚度、主动脉直径、肺动脉与升主动脉直径比等来评价心脏形态、大小和血管情况[35-36]。对于PH患者，通过标准的肺部血管造影采集，可获得肺灌注和肺血容量图，有助于鉴别诊断[37]。

2.5 磁共振成像 磁共振成像是推荐用于评估和随访有心脏增大的PH患儿右心形态和功能的重要的无创检查方法。它的优点是能够比TTE更精确地评估和量化右心室局部形态和结构的改变，肺动脉等大血管成像清晰，还可动态测量血流动力学指标[36]。儿童呼吸系统疾病相关PH以轻-中度为主，心脏增大少见，故磁共振成像不列为常规检查方法。

2.6 RHC RHC是评估与诊断PH的金标准。RHC可以提供准确的肺动脉压、肺毛细血管楔压、中心静脉压、右心房压力、心排出量和血氧饱和度等参数，有助于判断血流动力学改变的类型和程度[38]。RHC为有创操作，费用较昂贵，需在麻醉下进行，有心脏骤停需心肺复苏等麻醉风险。

2.7 肺功能检查 近年来研究发现，成人PH的肺功能改变主要表现为阻塞性肺通气功能障碍，其阻塞程度与PH的严重程度呈正相关。肺功能检查包括肺活量测定、肺容积测定和肺弥散量测定。虽然肺功能检查不是确诊PH的检查手段，但是可以为临床医师在鉴别诊断、评估病情严重程度、观察疗效、评估预后方面提供帮助。因此，对于PH患儿应尽可能进行肺功能检查，以排除任何潜在的或并存的气道或呼吸系统疾病，协助评估病情、疗效和预后[39]。

2.8 血液检查和基因检测 对于呼吸系统疾病相关的PH患儿，血气分析有助于评估是否继发低氧血症、机体内环境紊乱和氧疗的效果。有报告指出，慢性缺氧除了可以导致血红蛋白代偿性升高之外，还可引起血浆脑钠肽和N端B型利钠肽前体不同程度的增高，且其增高程度与病情严重程度和预后不良呈正相关[40]。Kula等[41]发现尿酸水平与儿童PH的预后相关。研究发现成纤维细胞生长因子、白细胞介素-6、P2X7R和血清/血浆心肌肌钙蛋白等许多生物标记物与PH的病情和预后相关[42-45]。

PH患儿的遗传背景、基因突变类型均与成年人存在明显差异，目前报告与PH发生相关的最常见突变基因主要包括：BMPR2、ACVRL1、ABCC8、CAV1、TBX4、ENG、EIF2AK4、KCNK3、NOTCH3、GDF2、AQP1、SOX17、ATP13A3、AQP1、BMP10、SMAD1、SMAD4、SMAD8、SMAD9等[46-47]。对于病因不明确的重度PH患儿，都建议进行基因检测。

2.9 6 min步行测试 6 min步行测试(6minute walking test, 6MWT)为患者在6 min内在一定距离内(通常为30 m)往返行走的总距离。测试前和测试结束后检测患者血氧饱和度和心率。6MWT对于大于6岁的PH患儿而言是一个简单易行的检查方法，可以用于评价患儿的心肺功能、评估病情严重程度。患儿6 min内步行的距离越长，提示运动耐力越好。但是性别、年龄、身高、体重和合并疾病等许多因素都会对6MWT的结果造成影响，且目前还没有儿童和青少年6MWT的正常参考值，所以需要结合临床具体情况来进行个体化评估[30]。

2.10 心肺运动试验 通过呼吸实时监测、电子计算机与活动平板或功率踏车技术，实时检测不同量级运动负荷下机体氧耗量和二氧化碳排出量的动态变化，可客观地、全面地评估患者心肺储备功能和运动耐力。杨生岳等[48]研究发现，不同类型和不同疾病严重程度的PH患者的心肺运动试验结果有着明显的区别。Lammers等[49]报告了一项关于评估PH患儿6MWT距离与心肺运动试验结果之间关系的研究，当患儿运动能力较差时[6MWT距离低于300米或氧耗量低于20 mL/(kg·min)]，氧耗量与6MWT距离密切相关。故建议根据患儿的年龄和配合能力，每隔6个月至12个月进行6MWT和/或心肺运动试验。

2.11 睡眠呼吸监测 在睡眠时采集患儿的脑电图、肌电图、眼电图、口鼻气流、胸腹运动、血氧饱和度、心电图等生理信号，用于明确患儿是否存在OSA并评估其病情严重程度。OSA继发PH的患儿都应该进行睡眠呼吸监测，特别是肥胖的患儿。

3.1 原发病与一般治疗 首先在治疗原发病的基础上，加强营养和护理，重度PH患儿应限制活动以避免呼吸困难。建议轻度至中度PH患儿进行适当锻炼和运动，但不允许进行竞技运动。

血氧饱和度<92%的患儿建议吸氧，反复或持续低氧血症患儿建议行长期家庭氧疗。利尿剂可通过降低患儿右心室负荷，缓解症状，但是要注意控制剂量。对于高凝状态患儿，建议进行积极抗凝治疗，将华法林国际标准化比值保持在1.5～2.0之间。地高辛可用于右心衰竭和房性心律失常患儿，改善其右心室功能。临床治疗的最终目标是提高患儿生存率，改善生活质量。

3.2 肺血管扩张剂 目前临床上用于治疗儿童PH的肺血管扩张剂主要有钙通道阻滞剂、前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂等。

3.2.1 钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂通过抑制Ⅰ型电压依赖性钙通道，减少钙离子流入动脉壁平滑肌细胞和心肌细胞。钙通道阻滞剂只对急性血管扩张试验阳性者有效，因其有低血压和负性肌力作用，1岁以下婴儿不建议应用钙通道阻滞剂治疗。常用的钙通道阻滞剂有硝苯地平、地尔硫卓和氨氯地平。部分患者早期可能有效，过段时间可能无效，需进行反复评估。

3.2.2 前列环素类似物 前列环素具有强大的扩张血管、抗血栓、抗炎和抗增殖特性，通过环磷酸腺苷途径激活蛋白激酶A，从而导致平滑肌松弛。

依前列醇是前列环素的合成形式，也是第一种经美国食品药品监督管理局批准的PH靶向药物。依前列醇的主要药理作用包括肺和全身动脉的血管扩张和抑制血小板聚集。依前列醇半衰期非常短(3～5 min)，所以必须采用便携式输液泵通过导管进行静脉注射。其常见并发症有血栓形成和管路阻塞、局部和全身感染、导管断裂和泵故障。儿童用药的安全性和有效性尚需进一步研究。

曲普替尼钠是一种前列环素类似物，具有较长的半衰期，目前有静脉、皮下、口服、吸入等给药剂型。对于重度PH的患儿，皮下注射曲普替尼可能是首选治疗方案，但输液部位的疼痛可能会带来一些问题。

伊洛前列素有吸入和静脉给药两种形式。其吸入剂型分别于2004年和2009年获得美国食品药品监督管理局和欧洲当局的批准。吸入剂型伊洛前列素血清半衰期短(20～25 min)，因此每天给药剂量为6～9次。缺点是其需要雾化器，部分患儿不能自主控制吸入药物，且儿童用药的安全性和有效性尚不明确。

赛乐西帕对大小肺动脉都有舒张血管的作用，半衰期超过6 h。最近一份关于儿童PH的报告指出，患者能够接受目标剂量的赛乐西帕，副作用可耐受，并显示出血流动力学的改善[50]。然而，还需要更多的研究来阐明它对儿童的长期影响。

3.2.3 内皮素受体拮抗剂 内皮素是由内皮素-1、内皮素-2和内皮素-3组成的一组血管活性多肽。内皮素-1是一种主要由血管内皮细胞和血管平滑肌细胞产生的强效血管活性肽，内皮素受体拮抗剂可通过阻断内皮素-1与其受体结合，发挥血管舒张作用[51]。在儿童PH治疗中，非选择性内皮素受体拮抗剂(波生坦)和选择性内皮素受体拮抗剂(安立生坦)显示出相似的疗效。

3.2.4 磷酸二酯酶5抑制剂 磷酸二酯酶是一组能使环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷失活的酶。PH患者中磷酸二酯酶5的水平上调，引起肺动脉平滑肌细胞的收缩和增殖，导致内皮功能障碍。磷酸二酯酶5抑制剂能够抑制磷酸二酯酶5，增加细胞内环磷酸鸟苷浓度，诱导内源性一氧化氮合成、分泌，抑制肺血管重构和扩张，发挥降低肺动脉高压的作用。磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非、他达拉非)的疗效和耐受性均较好，被广泛用于治疗儿童PH。

3.2.5 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂 利奥西胍是一种口服的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，能直接提高机体环磷酸鸟苷水平，改善肺血管扩张。利奥西胍被美国食品药品监督管理局批准用于成人PH的治疗，也是唯一被批准用于与慢性血栓栓塞相关的PH患者的药物。也有报告显示先天性心脏病PH患者和严重PH患儿对利奥西胍治疗耐受性好，且使用后病情有所改善[52-53]。

3.2.6 联合用药治疗 PH患儿采用单药治疗病情改善不明显或有严重的右心衰竭时，建议联合用药治疗。Siehr等[54]指出，前列环素类似物和波生坦、西地那非等的双重或三重联合治疗，可能会提高重度PH患儿的生活质量和存活率。

3.3 新的治疗靶点 目前的PH靶向治疗主要针对肺动脉血管扩张，而不是肺血管重塑和炎症。然而，肺血管重构是肺动脉压力和肺血管阻力升高的主要潜在原因。Li等[55]的研究报告，前列腺素E4受体-蛋白激酶A-核过氧化物酶体增殖物激活受体γ途径在抑制肺动脉平滑肌细胞增殖和迁移中起重要作用，认为前列腺素E4受体是治疗PH的潜在新靶点。

炎性小体是一类由多蛋白组成的复合物，通常由NOD样受体蛋白家族、凋亡相关斑点样蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1组成，能够促进促炎细胞因子(白细胞介素-1B和白细胞介素-18)的释放。Scott等[56]综述炎性小体在PH病理生理中的作用，表明其可能是治疗PH的潜在靶点。关于炎症相关细胞因子(白细胞介素-6、白细胞介素-18、白细胞介素-1B)和炎性小体在PH患者中的确切作用还需要更多的研究。

血管活性肠肽具有诱导肺动脉平滑肌细胞舒张、抑制细胞增殖和抗炎等作用，也被认为是治疗PH的新靶点。

内皮祖细胞不仅可通过血管生成因子的刺激而不断增殖和迁移，还可在原位分化为成熟细胞形成血管。PH患者可能因为缺乏这些祖细胞而导致内皮功能障碍。一项关于内皮祖细胞输注在PH患儿中的安全性和有效性的研究结果显示，患儿输注内皮祖细胞后运动能力和肺血流动力学均有改善[57]。

3.4 肺移植 肺移植可用于对PH靶向治疗无效的高危患者。儿童和成人肺移植后的总体存活率相似，肺移植中位存活时间为4.9年[58]。目前肺移植治疗的限制仍是供体不足。

目前，由于儿童呼系统疾病相关PH发病率低，相关随机对照临床研究和流行病学调查较少，但儿童和成人PH潜在的生理病理机制是相似的，有关儿童PH诊断标准、治疗的方法和策略主要来源于成人PH诊治指南和儿科专家的临床经验。虽然目前还缺乏治愈PH的方法，但是药物治疗的新进展已使儿童PH的生活质量和生存率得到明显的提高。将来还需要更多的多中心、随机对照的临床试验和基础研究进一步阐明关于儿童呼吸系统疾病相关PH的病理生理机制，让临床治疗该病有安全、可靠的循证依据。

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