喹诺酮类药物构效关系研究进展

张欣欣，史梦艳，张继瑜，李 冰

(中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所，甘肃兰州 730050)

喹诺酮(Quinolones)是一类人工合成的含有4-氧代-3-羧酸-1，4-二氢喹啉骨架的抗菌药物[1]，自1962年发现萘啶酸以来，喹诺酮类已经被开发成为一类抗菌谱广、抗菌活性强的抗菌药物，以氟喹诺酮类为代表的4-喹诺酮类抗菌药物被大量引入临床实践，用于治疗各种细菌性感染，包括上呼吸道、下呼吸道感染和泌尿系统感染，以及一些皮肤、骨骼、软组织感染及社区获得性肺炎[2]。目前，由于细菌耐药现象日益严重，很多常见的致病菌均出现了耐药性，尤其是革兰氏阳性菌，这给临床疾病的治疗带来极大的困难。喹诺酮类化合物的结构差异与其药理作用的关系一直是研究人员关注的重点，为了寻找更有效的抗菌药物，合成新的类似物、修饰现有药物结构及将两个或多个药效骨架并入单个分子的杂合体的策略备受关注，不仅可产生互补活性或具有多个药理靶点，也可获得抵消部分毒副作用的新型药物[3]。

近年来，喹诺酮类药物的应用潜力也在不同的治疗领域进行探索，如抗肿瘤[4-5]、抗寄生虫[6-9]等，例如WCK-1152、沃洛辛、夸氟辛等，预期将作为治疗呼吸道感染、急性髓性白血病和神经内分泌癌药物上市。

喹诺酮类药物的抗菌活性是由各个取代点相互共同作用的结果，合理搭配各个取代点才能获得抗菌谱广、活性强、毒副作用低的新型喹诺酮类化合物[10]。

1.1 N-1位结构修饰

早期研究认为，N-1位取代基乙基效果最佳(图1)，如萘啶酸(1)和氟哌酸(2)。而从电子供给和空间效力等方面考虑，环丙基取代N-1位更有利，如环丙沙星(3)，但是环丙沙星的细胞毒性有所升高。N-1位引入手性氟原子不仅可提高抗菌活性，还可降低中枢系统的神经毒性，是该位点公认的最佳取代基之一，如西他沙星(4)的环丙基[11]。N-1和C-8位稠环可显示出优异的抗G+菌活性，如左氧氟沙星(5)和普卢利沙星(6)。氟苯基也是目前N-1位上常见的取代基，不仅对化脓性链球菌显示出优异的活性，而且光毒性显著降低，如替马沙星(7)[12]。

1.2 C-3位和C-4位结构改造

C-3位羧基和C-4位羰基是此类药物与DNA促旋酶相互作用的重要靶位，C-3位羧酸的置换通常会导致抗菌活性的下降[13]。但C-3位连接杂合体也可表现出良好的抗菌活性，最具代表性的是C-3位酯基连接的头孢菌素-喹诺酮杂合体 (图2)Ro-23-9424(8)，是罗氏公司研发的全球首个杂合体药物，对包括耐喹诺酮和耐头孢菌素致病菌在内的各种细菌具有良好的体内外活性[14]。

Kozsup M等将Co(Ⅲ)三元配合物-环丙沙星杂合(图3)，化合物(9、10)对大肠埃希氏菌的体外抗菌活性分别为6.12 μmol/L和2.18 μmol/L，其抗菌活性比母体较低。进一步研究抗菌活性原因，发现这些化合物对细菌脱氧核糖核酸旋转酶有抑制作用[15]。

(1)萘啶酸;(2)氟哌酸;(3)环丙沙星;(4)西他沙星;(5)左氧氟沙星;(6)普卢利沙星;(7)替马沙星

图2 Ro-23-9424(8)的化学结构式

图3 Co(Ⅲ)三元配合物-环丙沙星杂合物(9、10)的化学结构式

Wang L等[16]合成的氨基噻唑-诺氟沙星杂合体(11)(图4)，具有良好的的体外抗菌活性(MIC=0.005 mmol/L～0.039 mmol/L)，抗菌活性分别比氯霉素和诺氟霉素高约5倍和2倍，进一步研究表明，化合物11对从大肠埃希氏菌中分离的DNA促旋酶表现出有效活性。

1.3 C-5位结构改造

目前上市的大部分喹诺酮5位无取代，向该位点引入卤素和甲氧基等均会导致喹诺酮抗菌活性的降低。向C-5位引入氨基能使喹诺酮难以产生三重激发态，有效降低光敏毒性(图5)，如左氧氟沙星(5)和安妥沙星(12)[17]。

图4 氨基噻唑-诺氟沙星杂合体(11)的化学结构式

图5 左氧氟沙星(5)和安妥沙星(12)的化学结构式

1.4 C-6位结构改造

6位氟原子的引入是喹诺酮发展史上重要的里程碑，在C-6位引入氟原子能显著增加抗菌活性。但目前报道的6-去氟喹诺酮(图6)也具有良好的抗菌活性，且基因毒性有所降低，如奈诺沙星(13)和加雷沙星(14)[18]。

Skugor M M等[19]将大环内酯与喹诺酮杂合，杂合物(图7)对大环内酯耐药菌显示出增强的抗菌活性，并且优于泰利霉素。化合物(15a-c)对所测试的所有革兰氏阳性菌(肺炎链球菌、化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌)和革兰氏阴性菌(流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌)都表现出优异的活性，尤其是对cMLS的活性优于泰利霉素(MIC=16 μg/mL)。

图6 奈诺沙星(13)和加雷沙星(14)的化学结构式

利福霉素-喹诺酮偶联物(图8)CBR-2093(16)在体内和体外显示出对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的潜在有效抗菌活性(MIC=0.008 mmol/L～0.5 μg/mL)，并且CBR-2092对多重耐药病原体也具有高活性。此外，偶联物的作用机制与喹诺酮有所不同，在一定程度上克服交叉耐药性。目前，CBR-2092正处于临床试验阶段，有望在不久的将来应用于临床[20]。

Beteck R M等[21]利用杂交策略将异烟肼连接到喹诺酮(图9)上，偶联物(17a、b、c和d)显出抑制细菌生长并出现于异烟肼相似的抗结核活性，且优于氟喹诺酮类药物。构效关系表明，在喹诺酮核的第3位存在乙酯比酰胺更有效地增强活性。乙基的取代在喹诺酮环N-1位有利于抗结核分支杆菌活性超过苯基取代。

图7 大环内酯-喹诺酮杂合物(15a-c)的化学结构式

图8 利福霉素-喹诺酮偶联物CBR-2093(16)的化学结构式

1.5 C-7位结构改造

C-7被认为是最适合化学修饰的位点，也是该领域主要的研究方向，如将环丙基引入到C-7位的吡咯烷基抗革兰氏阳性菌活性更佳，利用杂合策略向喹诺酮的C-7位引入药效团也会提高抗菌活性，并降低耐药性发生几率。

如喹诺酮-6-苯胺尿嘧啶杂化物(图10)，以复制特异性DNA聚合酶ⅢC为靶点的6-苯胺脲类药物(AUs)与喹诺酮的杂交可能会产生双重机制的新杂合物，最活跃的杂合物18表现出强大的体外和体内效力以及相当大的药代动力学特征[22]。

Asadipoue A等[23]将芳族α-卤代酮与沙拉沙星杂合，杂合物20a(图11)对所测试的革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和枯草芽孢杆菌)表现出与沙拉沙星(19)相当的活性(MIC≤0.125 μg/mL)，而化合物20b对这些菌株的活性较低(MIC=0.25 μg/mL)。构效关系表明，通过O-甲基化或O-苄基化并没有提高抗菌活性，并且在氟喹诺酮类药物的 C-7 位的哌嗪环上引入庞大的部分降低了对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性。

图9 异烟肼-喹诺酮偶联物(17a-d)的化学结构式

Valad E等[24]合成了N-[2-(8-甲氧基-2H-铬-2-酮)乙基]哌嗪基-喹诺酮杂合体21a-c(图12)，杂合物对所测试菌株都显示出最有效的抗菌活性，对枯草芽孢杆菌和大肠埃希氏菌的抗菌活性稍低于参照药物。结构活性揭示了喹诺酮类环N-1位环丙基(21a)和乙基(21b、 21c)以及香豆素环和哌嗪环之间乙基间隔基上2-NOCH3(21a、21b和21c)取代的化合物具有更好的活性。

Al-Qawasmeh R A等[25]将噻二唑引入到喹诺酮(图13)，其衍生物22a和22b抗革兰氏阳性菌(枯草杆菌和金黄色葡萄球菌)、革兰氏阴性菌(大肠埃希氏菌和流感嗜血杆菌)活性评价结果表明，杂合物的抗菌活性(MIC：0.15 μg/mL～3 μg/mL)高于环丙沙星。构效关系表明，用N-4-氟苯基取代噻二唑并喹诺酮酸和酯赋予最高的活性。

图10 6-苯胺尿嘧啶-喹诺酮杂化物(18)的化学结构式

图11 沙拉沙星(19)和芳族α-卤代酮-沙拉沙星杂合物(20a-b)的化学结构式

Liu H等[26]将含肟官能团引入到喹诺酮C-7位，1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]氟喹诺酮衍生物(图14)对于测试的分支杆菌菌株显示出良好的活性，其中化合物24a1、24a2和24a3对敏感菌株(H37Rv)的抗真菌活性较优(MIC：0.25 μg/mL)，与环丙沙星、左氧氟沙星、异烟肼活性相当，但低于利福平(MIC=0.05 μg/mL)。24a1和24a3对于所测试的革兰氏阳性菌包括MRSA和MRSE在内的菌株都表现出优异的活性(MIC：<0.008 μg/mL～2 μg/mL)，抗菌效力与IMB-070593(23)和莫西沙星相当，并优于环丙沙星和莫西沙星。

Itoh K等[27]通过在C-7烷基胺嗪基部分引入不同链长的烷基基团提高先导化合物25a(图15)的口服吸收，结果表明口服吸收率随着链长的增加而增加，可能由于其亲脂性的增加从而提高膜的渗透性。所测试的合成化合物中25a-e对于所测试的大肠埃希氏菌(MIC=0.004 mg/L～0.012 mg/L)和革兰氏阴性菌(MIC=0.061 mg/L～0.21 mg/L)都表现出优异的抗菌活性以及更好的口服生物利用度，其中化合物25e(WQ-3810)被认为是一种有前途的先导分子。

图12 N-[2-(8-甲氧基-2H-铬-2-酮)乙基]哌嗪基-喹诺酮杂合体(21a-c)的化学结构式

图13 噻二唑-喹诺酮杂合物(22a-b)的化学结构式

Ma C等[28]报道了新的大环内酯衍生物的合成，该衍生物是 2-氟-9-肟酮内酯与各种取代的杂芳基的杂化物(图16)。大环内酯-喹诺酮杂合物26、27和28在抗组成性erm街道的肺炎链球菌(MIC：≤0.008 μg/mL～0.125 μg/mL)、erm介导的化脓杆菌(MIC：0.016 μg/mL～0.5 μg/mL)和金黄色葡萄球菌MDR菌株(MIC：0.25 μg/mL～1 μg/mL)有良好的活性，并优于标准药物(阿奇霉素和泰利霉素)。

Fedorowicz J等[29]将氟喹诺酮和SafiriniumP/Q染料杂合，其中杂合物(图17)中洛美沙星衍生物(29)和环丙沙星衍生物(30)的抗菌活性与标准药物抗菌活性相当(MIC=0.063 μg/mL～2 μg/mL)，化合物29和30对大肠埃希氏菌显示出对DNA回旋酶显示出有效抑制。并对金黄色葡萄球菌有显著的抗生物膜活性，同时降低了产生耐药性的可能性。

一氧化氮(NO)能够穿透脂质双层并通过DNA损伤和金属蛋白结合导致细胞凋亡，其被认为具有抗菌作用，Aziz H A等[30]将其与喹诺酮杂合(图18)以提高其抗菌活性。化合物31b、32a、33a、34a和31d对结核分支杆菌H37Rv菌株显示出高于环丙沙星的抗结核活性。其中化合物32a表现出最有效的抗DNA旋转酶活性，并在25 μmol/L浓度下通过DNA切割抑制该酶。

图14 IMB-070593(23)和1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]氟喹诺酮衍生物(24a1-a3)

图15 7-(3-烷基胺嗪基-1-基)喹诺酮衍生物(25a-e)的化学结构式

1.6 C-8位结构改造

C-8位取代基对口服药动学性质、抗菌谱和突变具有重要影响，对C-8位进行修饰需避免引入卤素原子和甲基而导致的光敏及基因毒性。

Komoriya S等[31]合成C-7位带有3-氨基八氢环戊二烯[c]吡咯基序的新型8-甲基喹诺酮类化合物35(图19)，其对所测定多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性(MIC≤0.006 μg/mL～0.2 μg/mL)优于先导化合物35，并且对喹诺酮耐药菌株表现出有效活性。此外，衍生物36表现出低QTc延长风险、低光毒性。

图16 大环内酯-喹诺酮杂合物(26、27和28)的化学结构式

图17 洛美沙星衍生物(29)和环丙沙星衍生物(30)的化学结构式

在过去多年的研究里，喹诺酮类药物的抗肿瘤作用引起了人们的极大关注，并报道有相关衍生物作为有前途的抗肿瘤药物的先导分子。目前，喹诺酮类药物已成为开发癌症化疗药物的潜在先导化合物。

新型喹诺酮衍生物37(图20)对所测定的人类癌细胞系(A549/HL-60和HeLa细胞系)表现出显著的细胞毒活性(IC50=0.008 μmol/L～0.010 μmol/L)，其细胞毒活性低于标准药物伊立替康和顺铂(IC50=0.032 μmol/L～0.057 μmol/L)。构效关系表明，喹诺酮类化合物(37)部分N-1位的2,4-二氟苯基取代和磺胺部分苯环上的吸电子三氟甲基(-CF3)取代后得到的化合物具有更高的细胞毒性活性[32]。

3-苯基丙基-喹诺酮衍生物38(图21)显示出最强的细胞毒活性，IC50值低于10.0 μmol/L，从而突出了芳烷基取代对细胞毒活性的影响。此外，化合物38对肝癌(HepG2)细胞系表现出选择性细胞毒活性(IC50<1.0 μmol/L)，效果与Adriamycin相当并优于顺铂。分析表明，38以剂量依赖性方式抑制了HepG2细胞的增殖，并且38通过p53依赖性途径诱导细胞周期停滞在G2/M期[33]。

图18 NO-喹诺酮衍生物(31、32、33和34)的化学结构式

纳迪沙星偶联衍生物39(图22)显示出很强的Axl激酶抑制活性，IC50=0.026 μmol/L。对化合物39和Axl蛋白进行的结合力和靶标选择性进行评价，结果显示化合物39与Axl强烈结合，结合常数(Kd)为1.1 nmol/L，并且显示出最大的靶标选择性。此外，化合物39剂量依赖性的阻断TGF-β1诱导的EMT(上皮间质转化)并抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞中的肿瘤侵袭和迁移[34]。

图19 3-氨基八氢环戊二烯[c] 吡咯-8-甲基喹诺酮衍生物(35和36)的化学结构式

图20 N-氟芳族-喹诺酮衍生物(37)的化学结构式

图21 3-苯基丙基-喹诺酮衍生物(38)的化学结构式

图22 纳迪沙星偶联衍生物(39)的化学结构式

7-(4-(N-取代氨甲酰甲基)哌嗪-1-基-环丙沙星衍生物(图23)40a、40b、40c和40d与母体环丙沙星相比，对人非小细胞肺癌A549细胞表现出显著的抗癌活性(IC50分别为 14.8、24.8、23.6和20.7 μmol/L)，且对正常人肺成纤维细胞WI-38细胞系没有细胞毒性。构效关系研究表明，吸电子p-苯基乙酰胺残基(40a)的苯环上的氯取代基显着增强了细胞毒活性，而苯基部分上一个或多个给电子基团的存在(如化合物40b和40e)降低和/或消除了细胞毒活性[35]。

N-取代哌嗪基喹诺酮衍生物(图24)，以两步一锅串联方法制备的化合物41对所有测试菌株(肺癌细胞A549的IC50=0.072 μmol/L，人早幼粒细胞白血病细胞HL-60 IC50=0.043 μmol/L和人宫颈癌细胞Hela IC50的=0.039 μmol/L)具有出色的拓扑异构酶Ⅰ抑制活性。构效关系表明，在N-1处带有环丙基、苯环处带有吸电子基团的衍生物比具有其他取代基的其他化合物活性最高[36]。

图23 7-(4-(N-取代氨甲酰甲基)哌嗪-1-基-环丙沙星衍生物(40a、40b、40c和40d)的化学结构式

图24 N-取代哌嗪基喹诺酮衍生物(41)的化学结构式

7-(4-取代哌嗪-1-基)恶喹诺酮衍生物42a1、42a2、42b1、42b2和42a3(图25)，除了固有的抗菌活性外，化合物还显示出最有效的细胞毒活性。这些化合物的有效性几乎提高了7倍(平均GI50=2.63 mmol/L～3.09 mmol/L)与阳性对照5-氟尿嘧啶相比(平均GI50=22.60 mmol/L)，与吉非替尼相比，表现出几乎相似的抗肿瘤活性(平均GI50=3.24 mmol/L)，与标准药物厄洛替尼(平均GI50=7.29 mmol/L)相比，其效力增加近2倍。构效关系表明，7-(4-芳基磺酰哌嗪-1-基)氟喹诺酮更具活性[37]。

4-喹诺酮-3-羧酰胺类化合物43(图26)对所测试的7个肿瘤细胞系显示出有效的抗增殖活性，IC50值低于10.0 μmol/L，低于参考药物顺铂(IC50值低于13.0 μmol/L)。构效关系表明，在喹诺酮的N-1位含有芳烷基取代基的化合物比含有短烷基取代的化合物表现出更好的活性。N-3位烷基氨基侧链取代基的性质是观察到的抗增殖活性的关键药效团，抗增殖效力受烷基氨基侧链部分的长度调节，即3个碳原子的链长最佳[38]。

图25 7-(4-取代哌嗪-1-基)恶喹诺酮衍生物(42a1、42a2、42b1、42b2和42a3)的化学结构式

图26 4-喹诺酮-3-羧酰胺类化合物(43)的化学结构式

新型环丙沙星杂合体44a和44b(图27)表现出潜在的抗癌活性，对DNA拓扑异构酶 2-β (TOP2B)有效抑制(IC50=0.58 mmol/L和0.86 mmol/L)。进一步研究表明，DNA损伤发生在G2/M期[39]。

图27 环丙沙星杂合体(44a和44b)的化学结构式

喹诺酮类药物自被发现以来经过不断的研发，从第1代到第4代，抗菌谱逐渐扩大，但是临床应用中不断被报道的耐药菌也不能被忽视。因此，亟需开发对耐药菌有效的新型喹诺酮类抗菌药物。尽管近年来在喹诺酮类药物的结构研究和构效关系研究方面取得了一定的进展，但仍有很多问题有待阐明。因此，需要科研人员持续深入的研究，以期为新型安全高效抗菌药物的开发提供理论依据。

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