周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂相关肺毒性的文献分析,Δ
时间：2023-06-18 09:35:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
赵 俊 ，刘广伟 ，林玉燕 ，张小蕾 ，倪倍倍 [.青岛大学附属医院药学部，山东 青岛 66003；
.广州中医药大学深圳医院（福田）药学部，广东 深圳 58000]
周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）4/6抑制剂为一类新型抗肿瘤药物，用于激素受体阳性（hormone-receptor-positive，HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2-negative，HER2－）的不可切除或复发乳腺癌的管理，并与标准内分泌疗法联合用于晚期HR+乳腺癌的治疗。目前口服CDK4/6抑制剂[包括哌柏西利（palbociclib）、瑞博西利（ribociclib）和阿贝西利（abemacilib）]已被美国FDA批准用于HR+/HER2－晚期乳腺癌的治疗[1―3]，为乳腺癌患者带来了新的希望。与此同时，上述3种药物治疗其他癌症的临床试验也在全球各地开展，大多数都是CDK4/6抑制剂与其他药物 （如酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、HER2抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂等）联合用药，未来其临床应用可能会拓展到非小细胞肺癌[4]、肝癌[5]等多种癌症的治疗。然而，随着该药临床使用与研究的深入，研究者们发现其安全性不可忽视。2017年，Ahsan等[6]在学术会议上报道了哌柏西利相关肺毒性的罕见不良反应，此后国外陆续有该类药物相关肺毒性的报道。其中，间质性肺疾病（inter‐stitial lung disease，ILD）可导致肺间质纤维化病变，是一种具有潜在致命性的炎症性肺疾病，已经列入该类药物的药品说明书[1―3]。目前，阿贝西利、哌柏西利已在我国上市，但相关肺毒性的详细情况在其说明书中并未提及，且搜索中国知网、万方数据、维普网截至2022年4月30日收录的文献，尚未见该药相关肺毒性的报道。为便于国内临床工作者了解该类药物相关肺毒性的临床特点，本研究拟收集国外报道的该类药物相关肺毒性的案例进行分析，拟为国内合理使用该类药物提供参考。
1.1 检索策略
计算机检索PubMed、Web of Science、SpringerLink、中国知网、万方数据与维普网等数据库，采用主题词与自由词相结合的方式进行检索，检索词为“palbociclib”“ribociclib”“abemacilib”“CDK4/6 inhibitor”“induced”“case report”“adverse drug reaction”“side effect”“safety”“associated”“related”“lung”“interstitial lung disease”“pneumonia”，检索时间截至2022年4月30日。
1.2 文献纳入与排除标准
文献纳入标准为：（1）文献类型为国内外公开发表的临床病例报告；
（2）明确肺毒性为CDK4/6抑制剂所致；
（3）结局指标报告了药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的发生或提供了可统计的ADR发生的数据。
文献排除标准为：（1）干预措施受其他药物干扰而无法判断ADR归属；
（2）资料不完整导致无法分析；
（3）重复发表的文献；
（4）动物实验；
（5）药物基础研究；
（6）综述等。
1.3 方法
采用回顾性分析的方法，对纳入文献的信息进行提取。由2位研究者按照纳入与排除标准独立进行文献初步筛选，再在研究小组内讨论决定纳入的文献，采用Ex‐cel 2013软件记录数据信息，提取数据后交叉核对，并进行统计描述和分析。
2.1 病例一般情况
共检索出170篇文献，按照纳入与排除标准剔除158篇，最终共收集到符合要求的文献12篇，均为国外报道；
涉及患者13例，包含美国3例，日本3例，印度2例，以色列、西班牙、法国、澳大利亚、沙特阿拉伯各1例。除2017年Ahsan等报道的1例之外，本次收集的案例最早报道时间为2018年，而2020年以后报道的案例有9例。13例患者均为女性，年龄在43～89岁之间，平均年龄62.54岁，其中使用哌柏西利的8例，使用阿贝西利的3例，使用瑞博西利的2例。有5例患者联合使用氟维司群，6例患者联合使用来曲唑，1例患者联合使用阿那曲唑，1例患者联合使用戈舍瑞林与氟维司群。13例患者中有12例出现肿瘤转移，包括6例骨转移[4例使用唑来膦酸，1例使用地舒单抗，1例未提及骨转移用药（病例13）]、2例肺转移、1例肝转移、1例肺转移+肝转移、1例纵隔淋巴结转移、1例锥体转移。13例患者的原患疾病及合并用药情况见表1。
表1 13例患者的原患疾病及合并用药情况
2.2 CDK4/6抑制剂相关肺毒性的临床特点
2.2.1 发生时间 13例患者发生肺毒性的时间为用药后1周～15个月。其中，使用哌柏西利的8名患者发病时间为用药后1周～15个月，使用阿贝西利的3名患者发病时间为2周～1年，使用瑞博西利的2名患者发病时间为4周～4个月。具体见表2。
2.2.2 临床表现 13例患者除病例5没有临床症状和纵隔淋巴结细胞学示上皮样肉芽肿，余12例患者均以呼吸困难、胸闷、气短、干咳等症状为主诉入院。这12例患者中仅有1例（病例4）提及发热，最高37.7 ℃，其余均无发热表现。13例患者肺部CT扫描显示肺多发间质影、肺磨玻璃影、片状多灶性磨玻璃密度影、双侧肺浸润、双侧肺周边磨玻璃样混浊和结节性实变、双侧肺野多发斑片状融合磨玻璃影、双侧肺中下区不均匀混浊等。具体见表2。
表2 13例患者使用CDK4/6抑制剂后的肺毒性发生情况
2.2.3 治疗与转归 治疗时长最短为3周，最长为6个月。除病例8使用鼻导管吸氧和支持性护理，未提及其他治疗方案外，有4例患者（病例1、5、9、12）直接使用类固醇治疗，有7例患者（病例2～4、6、10～11、13）起始使用广谱抗菌药物治疗但未能改善病情甚或病情加重。诊断为肺毒性ADR后的治疗措施包括停药、静脉使用全身类固醇、吸氧、利尿等。有8例患者好转或康复，5例患者因病情恶化死亡。5例死亡患者的起病时间在用药后1周～4个月不等，死亡时间在肺毒性发生后1个月内，其中4例使用哌柏西利，1例使用阿贝西利；
5例中有4例（病例3、6、10、11）均接受过广谱抗菌药物与类固醇的联合治疗，但病情急剧恶化，余1例（病例9）在类固醇减量后病情恶化。病例3因低氧血症和高碳酸血症加重死亡；
病例6因严重呼吸衰竭和肺功能下降死亡；
病例9因呼吸衰竭死亡；
病例10拒绝积极治疗，因呼吸衰竭死亡；
病例11积极治疗无改善，因呼吸衰竭死亡。
2.2.4 药物再暴露 有1例患者（病例13）再次使用瑞博西利又出现药物相关肺毒性，临床予以永久停止该类药物使用。1例纵膈和肺门结节样反应患者（病例5）继续使用哌柏西利，未再出现肺毒性相关症状。余11例患者均未再使用CDK4/6抑制剂类药物。
药物相关肺毒性通常被怀疑与暴露于某些药物、用药后导致新的肺部毒性症状出现以及停用药物后患者却出现症状缓解有关[19]。药物相关肺毒性的发生机制包括剂量依赖毒性和免疫介导毒性，细胞毒性或免疫毒性均可独立或合并发生，成为药物相关肺毒性的病因[20]。癌症化疗药物通常被描述为药物相关肺毒性和组织性肺炎的病因[21]。
目前的乳腺癌临床实践指南建议将芳香化酶抑制剂和CDK4/6抑制剂联合用于绝经后HR+转移性或复发性乳腺癌的内分泌治疗[22]。随着CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的广泛应用，其安全性问题也引起了学者们的重视，已出现该类药物相关肺毒性的报道[6]。这提示临床为改善患者预后，有必要早期发现和治疗CDK4/6抑制剂引起的肺毒性。
就纳入本研究的病例来看，13例患者中有8例使用了哌柏西利，3例使用了阿贝西利，2例使用了瑞博西利，表明现已上市的3种CDK4/6抑制剂均有可能导致药物相关肺毒性。本研究中哌柏西利的肺毒性发生比例相对较高，可能是因为该药应用于临床时间较早、临床使用率较高且被研究得最多[23]。此外，肺毒性发生时间的长短可能与多种因素相关，如患者年龄、性别、体质量指数、种族、免疫状态、疾病分期等[24―25]。就本研究来看，肺毒性在用药后1周～15个月均有可能发生，而3种CDK4/6抑制剂的肺毒性发生时间没有明显差异。
本研究中，13例患者中有12例均以呼吸困难、胸闷、气短、干咳、乏力等症状为主诉入院，仅有1例发生低热（最高37.7 ℃），其余患者均无发热表现。由此可见，CDK4/6抑制剂的肺毒性起病较为隐匿且为非特异性，易与其他类型肺部疾病相混淆，可能从无症状的影像学改变进展到呼吸衰竭，进程较为凶险。据报道，癌症治疗中的药物性ILD的症状通常是非特异性的，最常见的是干咳、乏力和胸痛[26]，与本研究纳入的病例报道一致。目前，已有文献报道的ADR标志物涉及皮肤、胃肠道、肾脏、血液、肌肉骨骼等多个系统[27]，但肺毒性的预测尚无可用的生物标志物，要想确定CDK4/6抑制剂诱导的肺毒性必须依赖于临床医师排除肺部感染、淋巴管炎癌变和心源性肺水肿的诊断[19]。这提示临床医师一旦发现使用CDK4/6抑制剂的患者出现呼吸困难、低烧、咳嗽、乏力、胸痛等症状，应进行仔细评估并对症治疗。本研究中仅有2例患者进行了不良事件关联性评估，余11例均未提及关联性评分。用于评估不良事件因果关系的算法——计分推算法可以帮助统一不同观察者的不同临床印象，明确ADR与用药的关联程度，从而得出最终的实证诊断结果[28]。临床药师作为医疗团队的一员，应帮助临床医师正确执行不良事件因果关系算法，从而确定可疑药物，减少ADR的发生。
本研究中，13例患者中有5例死亡，占总纳入病例数的38.46%，比例较高。其中使用哌柏西利者4例、阿贝西利者1例，分别诊断为药物性肺炎、弥漫性肺泡损伤、ILD等。死亡时间最短为用药后1周，最长为用药后4个月，均在确诊治疗后1个月内死亡。其中，病例9为一位89岁的高龄患者，确诊后开始使用类固醇治疗时病情有所好转，随着类固醇减量，病情再次恶化，后期即使增加类固醇也无好转，最终因呼吸衰竭死亡。根据《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》，可以遵循以下原则进行治疗：（1）若为1级无症状，无需调整剂量，根据临床指征采用适当的药物干预和监测；
（2）若为2级有症状，暂停给药直至恢复至≤1级，降低1个剂量，如果2级再次出现，终止治疗；
（3）若为3或4级ILD或非感染性肺炎，终止治疗[29]。
在纳入的13例患者中，有11例均未再使用CDK4/6抑制剂类药物；
1例（病例13）再次使用该类药物又出现药物相关肺毒性，须永久停止使用该类药物治疗；
1例纵隔和肺门结节样反应患者（病例5）继续使用该类药物，未再出现肺毒性相关症状。所纳入病例的肺毒性ADR发生级别均较高，需停药处理。虽然确诊病例停用可疑药物并开始使用类固醇治疗[30]，但仍可能有难以挽救而死亡的情况发生。
据文献报道，目前针对新型抗肿瘤药物（免疫检查点抑制剂）引起的肺炎主要的管理方法是采用皮质类固醇进行治疗[31]，CDK4/6抑制剂相关性肺炎可以参考该方案。一旦做出正式诊断，应即刻开始给予高剂量（通常为1～4 mg/kg）的强的松或等量皮质类固醇：对于较低级别（2级）的ILD，强的松剂量为1 mg/（kg/d）；
对于较高级别（3～4级）的ILD，强的松剂量为2～4 mg/（kg·d）[32]。
本研究纳入的1例纵隔和肺门肉芽肿形成的病例（病例5）为该类药物的首次报道。虽然乳腺癌介导的免疫失调可引起肉芽肿形成[33]，但该患者在治疗3个月后的第1次PET扫描中未见纵隔和肺门有18氟-脱氧葡萄糖摄取，表明可能是药物相关的肉芽肿。这提示在使用CDK4/6抑制剂时，应注意区分药物相关的肉芽肿与免疫失调介导、疾病转移性进展产生的结节，这也是临床判断的一个难点。本研究发现，CDK4/6抑制剂引起的肉芽肿一般为非干酪性肉芽肿，此类肉芽肿经激素治疗效果良好，可以继续使用该类药物。
综上所述，CDK4/6抑制剂可引发相关肺毒性反应，有导致患者死亡的可能。临床工作者在使用该类药物时应注意其肺毒性的严峻性，须早期判断、及时停药，并尽早采用给予患者全身类固醇、吸氧等治疗措施。但由于本研究纳入的文献均为国外病例报道，且病例数量有限，可能给研究结果带来一定的偏倚，CDK4/6抑制剂相关肺毒性的具体发生特点及详细规律还需更多国内外相关研究加以验证。
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