术中放疗在消化道肿瘤中的作用
时间：2023-06-17 10:20:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
刘 斌，王 婧,2，蔡 辉
(1甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；
2解放军联勤保障部队第九四○医院医学实验科，甘肃 兰州 730050；
3甘肃省人民医院普外临床中心，甘肃 兰州 730013)
消化道肿瘤是发病率及死亡率较高的人体常见恶性肿瘤，根据最新的数据表明，直肠癌、胃癌的发病率分别为全世界肿瘤发病率的第三、第五位，而死亡率分别为第二、第三位，胰腺癌虽然发病率不在前列，但死亡率高居第四位[1-2]。消化道肿瘤因其临床表现隐匿，患者早期临床症状不明显，发展至症状明显时已是中晚期，甚至出现远处淋巴结转移[3]。手术切除治疗是目前治疗消化道肿瘤最主要的方法，但由于肿瘤分期高、分化程度低等原因，患者生存率普遍很低，尽管采取新辅助化学治疗、免疫治疗及放射治疗等多种治疗手段，但晚期患者的治疗效果仍不佳，导致很多患者的预后不好[4]。外照射放疗(external beam radiation therapy，EBRT)可显著改善局部晚期直肠癌的预后，但基于分次应用的必要性，它需要足够的可用性、基础设施和患者的依从性[5]。在无法进行EBRT的情况下，术中放疗(intraoperative radiotherapy，IORT)可以向肿瘤床提供放射治疗[6-7]。IORT被定义为在手术过程中对肿瘤床直接施加高辐射剂量，这种方法将大量单一部分的辐射直接地输送到局部复发风险高的解剖焦点区域，而辐射剂量及其对周围正常组织的相关毒性可以通过将它们从辐射区域移开或屏蔽来限制[8-9]。
早在1969年，来自日本京都的安倍学者首次描述了IORT的实施方法，并很快在世界范围内被采用，作为以前围手术期放射治疗的补充[10-11]。IORT可分为电子束术中放疗(intraoperative electron beam radiotherapy，IOERT)、高能高剂量率近距离术中放疗(high-dose-rate IORT，HDR-IORT)、低能电子式术中放疗(low-energy electronic IORT，eIORT)及术中永久性低剂量率近距离放疗[12]。在IOERT中，辐射传输依赖于线性加速器的高能电子发射，电子束通过刚性锥形施加器传输[13]。过去，IOERT要求配备固定式直线加速器和适当辐射防护设施的专用手术室，或者将麻醉患者从手术室转移到屏蔽掩体中的常规直线加速器，这需要将接受高风险手术的麻醉患者转移到各个机构的公共走廊[14]。此外，它的效率也不如传统的线性加速器，限制了标准放射治疗患者的使用[15]。最近，开发了紧凑型和移动式IOERT输送装置，配备了便携式线性加速器和自屏蔽以提高实用性。HDR-IORT依靠伽马射线发射放射性同位素，如铱-92(Ir)，通过空心导管传输到柔性硅树脂涂敷器[16]。HDR-IORT临床和放射生物学效果与IOERT相似，但是使用IOERT的手术时间通常较短，并且输送的电子能量的幅度可以变化，因此浅表和深部癌灶都可照射[17]。相比之下，HDR-IORT治疗的有效深度更浅，手术时间通常更长。IOERT的一个重要限制是所用的刚性涂敷器不适用于曲面或狭窄空间，而且HDR-IORT采用了一种可弯曲的涂抹垫，可根据目标区域的形状和大小进行定制[18]。eIORT常应用于乳腺癌的治疗[19]。IORT可以将单剂量辐射输送到被认为有复发风险的区域，它允许直接观察肿瘤床，使高剂量辐射的生物效应最大化，在手术过程中，处于危险中的器官可以移出辐射场或被屏蔽，因此使周围健康组织的并发症风险最小化[20]。另外，IORT的成本较低[21]。目前，IORT应用于各类恶性肿瘤的治疗，包括乳腺癌、肉瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、胶质瘤、复发性子宫内膜癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌等[12,22-24]。
对于患有进展期或晚期胃癌预后不良的患者，特别是局部淋巴结受累的患者，围手术期放化疗可以显著改善胃癌的预后[25]。随着IORT的出现，有关IORT运用于胃癌的研究也越来越多，日本学者ABE等[26-27]根据血清浸润的存在与否以及淋巴结转移的程度，评估IORT治疗和单独手术治疗的患者之间对生存的益处。当观察到血清浸润时，IORT治疗的患者5年生存率增加了近10%，发现N2和N3淋巴结转移时，存活率增加了近18%，他们还通过比较115例IORT和单独手术治疗的对照组的结果，评估IORT的益处。两组Ⅰ期患者生存率无显著差异。另一方面，IORT治疗Ⅱ～Ⅳ期患者5年生存率增加10%～20%。FU等[28]对97例新诊断期T3、T4胃腺癌患者进行了评价，手术方式为胃切除术加D2淋巴结清扫。经24个月的中位随访，两组3年期局部控制率分别为77%和63%，EBRT组3年总生存率和无病生存率分别为47%和36%，EBRT+IORT组分别为56%和44%。FU等[28]研究的结论为：根治性胃切除联合D2淋巴结清扫术IORT联合辅助化疗治疗局部晚期胃癌是可行的，耐受性好。在治疗方式中IORT可显著提高3年区域控制率。根据研究，IORT对Ⅱ期/Ⅲ期胃癌和淋巴结受累的患者特别受益，此外这些结果与进行的淋巴结清扫术的程度有关，因此主要接受IORT联合有限的淋巴结清扫术的患者生存率有所提高[29]。一项荟萃分析表明，对可切除胃癌的患者，使用IORT有助于提高局部控制率，但不能延长患者总生存率，而对特定阶段患者表现出良好的局部控制效果，并且没有增加并发症的风险[30]。该研究针对IORT的应用也提出了一些问题：当IORT用于胃癌时，必须避开暴露十二指肠和空肠等关键器官，如胰腺，通过测定IORT后血糖和血清淀粉酶水平，评价急性和晚期患者胰腺损伤，两种情况在IORT后都出现了暂时性的增加，但一周后恢复正常[31]。尽管上面列出的研究在IORT控制局部复发方面取得了良好的结果，但这并未为所有患者组带来生存利益，这可能归因于癌症远处转移的发生，因此系统上更有效的治疗策略对于治疗胃癌是必要的。
尽管进行了根治性切除，但胰腺癌患者的生存率依旧低下。最近通过FOLFIRINOX的新辅助治疗方案已实现了更高的切除率和生存率[32]。但由于局部晚期或边缘可切除的胰腺癌中通常不可能进行R0切除，因此为实现较低的局部复发率，IORT可以是一种很好的辅助治疗[33]。关于局部复发，IORT作为EBRT或立体定向体部放疗的辅助手段，是改善局部控制的一种有效措施。ROLDAN等[34]回顾性分析了1974—1985年间159例患者术中使用IORT并在术后加用EBRT的临床效果，结果显示局部控制在1年和2年时间点都得到改善，但总体生存率没有提高，最重要的是，术后增加IORT并没有显著增加围手术期并发症的发生率。来自日本的一系列研究评估了210例接受IORT的患者，研究表明71%的患者有疾病复发，15%的患者出现局部衰竭，与单独使用IORT治疗的患者相比，IORT联合化疗的患者的总体生存率有显著提高，7例患者出现晚期3级或4级毒性，与历史控制相比，低局部失效率突出了IORT的潜在益处[35]。而PALTA等[36]的研究表明，在胰十二指肠切除术后接受IORT的患者数据表明局部控制有所改善，但其对整体生存率的影响尚不确定。而在一系列不可切除胰腺癌患者的研究表明，大多数患者加入IORT可以缓解疼痛，改善局部控制。来自Mayo的一项研究评估了115例接受剖腹探查而不可切除癌肿的胰腺癌患者，其中37例患者接受EBRT联合IORT可增强治疗效果[34]。联合用药尽管对局部控制有好处，但与对照组相比，中位生存率和长期生存率没有差异。
SHIPLEY 等[37]评价了IORT在不可切除疾病合并EBRT中的应用，研究表明中位生存期为16.5个月，大约50%的患者实现了疼痛缓解。尽管胰腺癌IORT术后晚期并发症已被报道，但所有的报告都表明，IORT可以与手术切除结合安全地进行[38]。一项荟萃分析表明IORT显著改善了可切除胰腺癌患者的局部控制和总体生存率，并且不会增加术后并发症和手术相关死亡率[39]。因此，IORT是一种安全有效的治疗方法，可以改善可切除胰腺癌患者的长期临床结果。但关于IORT对胰腺癌生存率的影响缺乏更高质量的研究，因此，作者呼吁进行Ⅲ期临床研究，以更准确地定义IORT在胰腺癌治疗中的作用，尤其是与新辅助治疗策略联合使用时。
IORT在临床上广泛用于治疗局部晚期、尤其是局部复发的直肠癌，但IORT并不在结肠癌多学科治疗概念框架内[40]。对于中下1/3的局部晚期直肠癌，当前的治疗方案包括新辅助放化疗、肿瘤切除术和辅助化疗。2019年5月，美国近距离放射治疗学会在IORT上达成共识：在手术切除局部晚期或复发性结直肠癌的患者中，在到阳性切缘、盆腔EBRT已经完成的情况下可以考虑IORT[12]。
美国国立综合癌症网络的直肠癌指南(Vision 4.2020)描述：IORT可以考虑治疗肿瘤切除后的边缘非常接近阳性或阳性，特别是对于患有T4或复发性癌症的患者[41]。切除状态在局部复发率和总生存率方面起着核心作用，能否R0切除是肿瘤切除关键问题，然而有10%的直肠深部切除术病例中无法达到R0切除，因此这些患者尤其可以从IORT中受益[42]。有两项随机对照研究中对原发性直肠癌切除术中的IORT进行了研究，但由于研究的设计，通过增加IORT，这两种方法均不能在局部复发率和总体生存率方面显示任何优势。在MASAKI等[43]的研究中表明，在传统的直肠癌治疗中加入IORT不仅可以降低晚期直肠癌的局部复发率，而且对局部复发直肠癌的局部控制率也有影响。最近的一项随机对照试验显示，IORT不能作为一种标准疗法来补偿晚期低位直肠癌的根治性切除[44]。在切除切缘阳性的情况下进行IORT不仅可以提高局部控制率，而且可以提高整体生存率。研究显示IORT患者R1切除后局部无复发的5年生存率为50%，没有进行IORT的患者为30%。此外，局部经皮再次放疗似乎可以改善结果，特别是如果进行R1切除并且术前经皮放疗与IORT切除之间的等待时间较短[45-46]。治疗的有效性不仅取决于其益处，还取决于相关的并发症和风险。在一项法国多中心Ⅲ期随机研究中，142例局部晚期直肠癌(T3或T4)患者随机分为单纯手术切除组(对照组，n=69)和IORT组(n=73)，结果局部控制的5年累积发生率IORT组为91.8%，对照组为92.8%(P=0.602)；
无局部复发的平均持续时间(Kaplan-Meier法)分别为107个月和126个月，总生存率、无病生存率和转移复发率无统计学差异。IORT组(48例)和对照组(53例)的中位随访时间分别为60.1个月和61.2个月，IORT组术后并发症21例(29.6%)，对照组13例(19.1%)，耐受性良好[47]。尽管这项随机研究没有显示直肠癌患者接受IORT治疗的优势，但是这是唯一关于IORT对直肠癌预后影响的随机试验，并证实了该技术的可行性。MIRNEZAMI等[48]荟萃分析证实，在IORT中增加局部晚期或局部复发性直肠癌的多模式治疗下的5年局部复发率、无复发生存率和总生存率方面具有优势，尽管接受IORT的患者发生的伤口并发症更多，但在有和没有IORT的治疗组中，总体并发症、泌尿外科并发症和吻合口狭窄或功能不全的发生率相当。总之，可以说IORT是直肠癌多模式疗法的有效补充。但是，患者的选择是决定性因素，因此在原发性直肠癌中，目前对R1切除且无法进行后续切除的患者推荐IORT。对于局部复发而言，切除状态也是影响局部复发发展的最强预后因素，因此也是IORT的指征。
随着技术的进步，IORT 的安全可行性会进一步提升，IORT对消化道肿瘤的局部控制率有利已得到证实，对于并发症的发生，研究显示出IORT是安全并可行的，但对于总生存率及无病生存率没有显示出很明显的优势。目前尚需大的肿瘤临床中心研究及大样本随机对照实验来明确IORT能否提高消化道肿瘤患者的总生存率及无病生存率。
基于循证医学的多学科协同作战的综合诊治已成为消化道肿瘤诊疗的核心内容，希望IORT技术结合肿瘤临床指南，最大限度地提高患者的治疗效果及生存质量。
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