水飞蓟宾联合多烯磷脂酰胆碱治疗脂肪肝有效性及安全性系统评价*
时间：2023-06-16 21:30:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
郑子恢，潘慧杰，何 颖，张亚同，张碧华，李 琼，胡 欣，金鹏飞△
（北京医院·国家老年医学中心·中国医学科学院老年医学研究院·北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室＜北京医院＞1.药学部，2.检验科，3.中医科，北京 100730）
脂肪性肝病（FLD）是遗传环境代谢应激相关性疾病，根据致病因素的不同可分为酒精性脂肪性肝病（AFLD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）两大类［1］。FLD现已成为我国第一大慢性肝病，已对人类健康和社会发展造成重大危害［1］。NAFLD 发病率已超过AFLD，欧美国家NAFLD 发病率为20%～30%，亚太地区为12%～24%。NAFLD 与AFLD 虽病因不同，但均体现为肝细胞受损，多种生化指标异常，《中国脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议（2019 年修订版）》［1］中明确提出了中医中药治疗FLD 的重要作用。水飞蓟宾胶囊主要成分为水飞蓟宾磷脂复合物；
多烯磷脂酰胆碱由大豆中萃取出的磷脂制成，两者在稳定肝细胞膜、保护肝细胞酶等方面具有良好的协同作用，被推荐使用［1］。FLD病程迁延，肝损伤严重，单一药物不足以达到理想疗效。前述两药治疗FLD 的疗效和安全性研究较多，但大部分样本量较小（单组低于100 例），且多为单中心研究，缺乏高等级医学证据［2］。对此，本研究中进行了相关系统评价，以更好地指导临床合理用药。现报道如下。
1.1 病例选择
纳入临床确诊FLD患者［3-4］。排除哺乳期、妊娠期，有意识障碍及神经系统疾病，患严重的肾、肝、肺、心等脏器疾病，对本研究拟用药物不耐受，嗜肝病毒感染、药物性及中毒性肝损伤，以及自身免疫性肝病患者。研究组患者予水飞蓟宾胶囊联合多烯磷脂酰胆碱胶囊，对照组患者单用多烯磷脂酰胆碱胶囊，用量用法不限。
主要结局指标包括总有效率、显效率，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和不良反应发生率；
次要结局指标包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL -C）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL -C）。疗效判定标准，显效为临床症状消失或明显改善，ALT 和AST水平恢复正常；
好转为临床症状有所改善，ALT 和AST水平较治疗前下降＞50%；
无效为临床症状无改善，ALT和AST水平未达上述标准。
1.2 文献处理
文献检索：计算机检索Embase、The Cochrane Library、PubMed 数据库及中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang）、中国生物医学文献数据库（CBM）的随机对照试验（RCT），排除非中、英文文献，动物实验类文献，无法提取有效数据的文献及重复文献。检索时限均为各数据库自建库起至2022 年12 月，其中英文检索词为“Silybin”“Silymarin”“Silibinin”“SIL”“Polyene Phosphatidylcholine”“fatty liver disease”“RCT”，中文检索词为“水飞蓟宾”“多烯磷脂酰胆碱”“脂肪肝”“随机对照”。
文献筛选与资料提取：2 名研究人员独立完成资料筛查、提取并相互核对。如有不同见解，与第3名研究人员充分讨论研究后处理。提取资料包括：入选研究的基本信息；
纳入研究的基线指标；
具体治疗措施；
评价偏倚风险的因素；
结局指标［5］。
文献质量评价：由2 名研究人员依照Cochrane Handbook 的风险评估规则［6］对纳入文献进行质量评价，并互相核对。如遇不同见解，与第3名研究人员充分讨论后决定［5］。
1.3 统计学方法
采用Revman 5.4 软件处理数据。计量资料和计数资料分别以均数差（MD）和比值比（OR）为效应指标［5］。组间不同指标比较，行异质性分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 文献筛选流程及结果
初步检索共得101 篇文献，经去重等流程后，最终纳入11篇，均为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。
图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Flow chart and results of literature screening
2.2 文献基本特征与偏倚风险
11篇文献共涉及患者1 043例，其中研究组520例，对照组523 例。纳入研究的基本特征见表1（年龄、病程列数据均以研究组在前；
水为水飞蓟宾胶囊，多为多烯磷脂酰胆碱胶囊；
tid 为每日服药3 次；
结局指标依次为①总有效率；
②显效率；
③ALT；
④AST；
⑤GGT；
⑥TG；
⑦TC；
⑧LDL-C；
⑨HDL-C；
⑩不良反应发生率）。
表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies
11篇文献均按随机分组原则设计试验，其中8篇未明确随机分组方法，10 篇未标明是否采用分配隐藏及是否双盲。详见图2。
图2 质量评价风险偏倚图Fig.2 Risk bias diagram of quality assessment
2.3 Meta 分析结果
总有效率：7篇文献［7-8，11-14，17］报道，涉及728例患者。各研究间无异质性（P=0.55 ＞0.1，I2=0），采用固定效应模型分析。结果显示，研究组总有效率显著高于对照组［OR=4.47，95%CI（2.84，7.03），P＜0.01］。详见图3。
图3 总有效率的Meta分析森林图Fig.3 Meta-analysis forest plot：Comparison of the total effective rate
显效率：6篇文献［7-8，11-12，14，17］报道，涉及588例患者。各研究间无异质性（P=0.34 ＞0.1，I2=12%），采用固定效应模型分析。结果显示，研究组显效率显著高于对照组［OR=1.93，95%CI（1.37，2.72），P＜0.01］。详见图4。
图4 显效率的Meta分析森林图Fig.4 Meta-analysis forest plot：Comparison of the significant effective rate
AST：10 篇文献［7-12，14-17］报道，涉及903 例患者。各研究间有异质性（P＜0.1，I2=93%），采用随机效应模型分析。结果，研究组AST 降幅显著优于对照组［MD=-14.40，95%CI（-18.34，-10.47），P＜0.01］；
进一步做亚组分析，结果显示，研究组AFLD 患者［MD=-14.14，95%CI（-18.68，-9.60），P＜0.01］及NAFLD患者［MD=-14.74，95%CI（-20.64，-8.84），P＜0.01］AST降幅均显著优于对照组。详见图5。
ALT：10 篇文献［7-12，14-17］报道，涉及903 例患者。各研究间有异质性（P＜0.1，I2=98%），采用随机效应模型分析。结果，研究组ALT降幅显著优于对照组［MD=-15.77，95%CI（-21.52，-10.03），P＜0.01］；
进一步做亚组分析，结果显示，研究组AFLD 患者［MD=-10.62，95%CI（-17.28，-3.96），P＜0.01］及NAFLD患者［MD=-18.10，95%CI（-25.09，-11.11），P＜0.01］ALT降幅均显著优于对照组。详见图6。
图6 ALT的Meta分析森林图Fig.6 Meta-analysis forest plot：Comparison of the ALT
GGT：7 篇文献［7，9-12，15-16］报道，涉及647 例患者。各研究间有异质性（P＜0.1，I2=92%），采用随机效应模型分析。结果，研究组GGT 降幅显著优于对照组［MD=-12.68，95%CI（-16.80，-8.56），P＜0.01］；
进一步做亚组分析，结果显示，研究组AFLD 患者［MD=-16.41，95%CI（-24.71，-8.11），P＜0.01］及NAFLD患者［MD=-9.69，95%CI（-15.03，-4.35），P＜0.01］，GGT降幅均显著优于对照组。详见图7。
图7 GGT的Meta分析森林图Fig.7 Meta-analysis forest plot：Comparison of the GGT
TG：10 篇文献［7-12，14-17］报道，涉及903 例患者。各研究间无异质性（P=0.92，I2=0），采用固定效应模型分析。结果显示，研究组TG 降幅显著优于对照组［MD=-0.55，95%CI（-0.60，-0.51），P＜0.01］。详见图8。
图8 TG的Meta分析森林图Fig.8 Meta-analysis forest plot：Comparison of the TG
TC：10 篇文献［7-12，14-17］报道，涉及903 例患者。各研究间有异质性（P＜0.01，I2=77%），采用随机效应模型分析，结果显示，研究组TC 降幅显著优于对照组［MD=-1.01，95%CI（-1.19，-0.84），P＜0.01］；
进一步做亚组分析，结果显示，研究组AFLD 患者［MD=-1.31，95%CI（-1.61，-1.00），P＜0.01］及NAFLD患者［MD=-0.93，95%CI（-1.09，-0.76），P＜0.01］TC降幅均显著优于对照组。详见图9。
图9 TC的Meta分析森林图Fig.9 Meta-analysis forest plot：Comparison of the TC
LDL -C：5 篇文献［7，9-10，15-16］报道，涉及455 例患者。各研究间有异质性（P＜0.01，I2=99%），采用随机效应模型，结果显示，研究组LDL -C 降幅显著优于对照组［MD=-0.82，95%CI（-1.18，-0.46），P＜0.01］；
进一步做亚组分析，结果显示，研究组AFLD 患者［MD=-0.83，95%CI（-0.92，-0.74），P＜0.01］及NAFLD 患者［MD=-0.82，95%CI（-1.31，-0.32），P＜0.01］LDL-C 降幅均显著优于对照组。若去除杨亚莉等［7］的研究，则NAFLD 的亚组分析中异质性显著降低，可能与该研究入组患者疗程相对较短有关。详见图10。
图10 LDL-C的Meta分析森林图Fig.10 Meta-analysis forest plot：Comparison of the LDL-C
HDL-C：5 篇文献［7，9-10，15-16］报道，涉及455 例患者。各研究间有异质性（P＜0.01，I2=98%），采用随机效应模型分析，结果显示，研究组HDL-C升幅显著优于对照组［MD=0.08，95%CI（-0.19，0.36），P＜0.01］；
进一步做亚组分析，结果显示，研究组AFLD患者HDL-C升幅略低于对照组［MD=-0.19，95%CI（-1.38，1.01），P=0.76 ＞0.05］，研究组NAFLD 患者HDL -C升幅显著优于对照组［MD=0.23，95%CI（0.11，0.34），P＜0.01］。详见图11。两者MD差异较大，此结果应谨慎对待。
图11 HDL-C的Meta分析森林图Fig.11 Meta-analysis forest plot：Comparison of the HDL-C
不良反应发生率：2篇文献［7，11］报道，涉及200例患者。各研究间无异质性（P=0.23 ＞0.1，I2=30%），采用固定效应模型分析，研究组不良反应发生率略低于对照组，但无统计学差异［OR=0.71，95%CI（0.14，3.68），P=0.68 ＞0.05］。详见图12（由于纳入研究数量有限，因此对于此结果应慎重对待）。
图12 不良反应发生率的Meta分析森林图Fig.12 Meta-analysis forest plot：Comparison of the incidence of adverse drug reactions
2.4 发表偏倚分析
10 篇文献［7-12，14-17］报道了联合治疗对TG的影响，根据TG 情况绘制倒漏斗图，结果基本对称，不存在较高的发表偏倚，结果见图13。
图13 TG分析倒漏斗图Fig.13 Inverted funnel plot of TG analysis
FLD是遗传环境代谢应激相关性疾病，多种原因导致的肝脏内脂肪蓄积过多是FLD 的主要发病因素，目前尚无针对性治疗方法。过量饮酒与体质量超标及其多元代谢紊乱与FLD 的关系最为密切，DAI 等［18］研究发现，FLD 发生率与饮酒呈正相关。在生物学视角上与胰岛素抵抗、氧应激反应、脂肪酸代谢紊乱、细胞因子异常有一定关联［19-20］，其中DAY 等［21］提出的“二次打击”理论被广泛接受。
目前，药物疗法是治疗FLD 的常用手段，多烯磷脂酰胆碱胶囊为临床常用药，其化学结构与内源性磷脂一致，多烯磷脂酰胆碱的活性成分多聚乙酰卵磷脂在对抗脂质过氧化反应的同时保护肝细胞膜，对受损肝细胞膜进行生理修复，维持膜的流动性，促进药物转运至肝细胞内，利于发挥协同作用。多烯磷脂酰胆碱还可抑制细胞色素P450 酶的活性，减轻氧自由基对肝细胞的损伤［22］。现代药理学研究显示，水飞蓟宾可抑制脂质过氧化和氧化应激，增强线粒体内谷胱甘肽活性，从而起到稳定肝细胞膜，保护肝细胞的作用［23］。此外，水飞蓟宾还有抗炎、抗纤维化的作用，主要与对抗肝星状细胞（HSC）的激活并抑制其活性有关。可见，多烯磷脂酰胆碱与水飞蓟宾在稳定肝细胞膜、保护肝细胞酶及抗脂质过氧化等方面可发挥协同作用。
此次Meta 分析结果提示，水飞蓟宾胶囊联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗FLD 可显著提高总有效率及显效率，有效降低ALT，AST，GGT，TG，TC 和LDL -C 水平；
以疾病类型进行亚组分析发现，联合治疗分别在改善AFLD患者的GGT和TC水平及NAFLD患者 的ALT 和HDL-C 水平方面则更具优势。研究组不良反应发生率虽略低于对照组，但无统计学差异，由于纳入研究数量有限，对于此结果应慎重对待。Meta 分析结果显示，GGT，ALT，HDL-C 及AST 结局指标异质性较高，根据疾病类型进行亚组分析，各亚组内仍存在一定异质性，说明疾病类型的不同并不一定为本研究的异质性来源；
进行敏感性分析，以进一步寻找异质性来源，评价异质性研究对结果的影响。除HDL-C和不良反应发生率外，其余指标逐一剔除各项研究后，异质性未显著降低，未发现结果逆转，表明结果可靠。
《2018年非酒精性脂肪性肝病防治指南》及《2019年中国脂肪性肝病诊疗专家建议》对于FLD 均推荐单药的保肝治疗。但由于FLD 病程迁延，而中药不良反应相对较小，多项临床研究证实多烯磷脂酰胆碱与水飞蓟宾联用具有良好的协同作用，本研究中通过Meta 分析进一步证实了两者联用的有效性，但安全性数据量过小，且敏感性分析并不理想，因此建议临床联用时着重关注不良反应的发生，尤其是因多重用药加重肝脏负担所带来的问题。
综上所述，水飞蓟宾胶囊联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗FLD 可显著提高疗效，改善相关生化指标水平，安全有效。然而，由于纳入文献质量和数量有一定局限，可能会影响此次分析的准确性，今后将以更多的高质量研究进一步验证。
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